雷沙吉兰的药理作用

背景及概述^[1][2]

雷沙吉兰是由Lundbeck公司和Teva公司联合开发的PD治疗药物，系一种新颖、有效的第2代选择性MAO—B抑制剂。2005年1月获准在以色列上市，随后于2005年2月获欧盟批准，2005年6月首次在欧盟国家英国上市，2006年，FDA批准雷沙吉兰在美国上市，商品名为Azilect，用于初始单药治疗早期帕金森病(PD)，且可作为较晚期患者治疗药物左旋多巴的补充用药。与第1代MAO—B抑制剂司来吉兰相比，其疗效更好，副作用更少。

药理作用^[2]

雷沙吉兰主要化学结构为N-炔丙基-1-aminoindan，为不可逆性MAO-B选择性抑制剂，能增强多巴胺的传递信号，阻断脑多巴胺分解，同时，其可升高纹状体内多巴胺细胞外水平，升高后的多巴胺水平及其后多巴胺能活性的升高可调节多巴胺能运动功能障碍另外，与其它抗PD药物不同的是，雷沙吉兰还具有神经保护作用其S-异(TVP1022，MAO抑制活性很弱)在加入各种神经毒素的神经细胞培养物试验中，二者均显示有神经保护作用，暗示雷沙吉兰抑制MAO的作用不是产生神经保护作用的必要条件，而可能与其结构中炔丙基胺(propargylamine)分有关，后者通过激活Bcl-2和下调Bax蛋白系可保护线粒体的活性和线粒体的渗透转运孔雷沙吉兰通过蛋白激酶C和有丝分裂原激活蛋白激酶依赖性活化alpha2分泌酶可将淀粉蛋白样前体(APP)转化为具有神经保护及神经营养作用的可溶性APPalpha，从而增强神经生长因子神经胶质细胞衍生的神经元营养因子(GDNF)和脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)的表达因此，雷沙吉兰具有神经保护作用神经成形作用和长期增效作用。

动物实验结果也表明，在16h内，给大脑中动脉阻塞的模型大鼠腹腔重复注射-2B抑制作用无关用药48h内，大鼠的神经损害严重性评分得到改善，大脑坏死体积也有所减少若在阻塞后30min～3h内给药，则大鼠神经损害严重性评分的改善更为显著持续用药3h，梗死面积可减少为对照组的49%。

药物相互作用^[2]

雷沙吉兰不能与其它MAO抑制剂或哌替啶合用，合用后有可能出现高血压危象若必须使用则两者用药时间应至少间隔14d不能与氟西汀或氟伏沙明合用，停用氟西汀后至少5周可起用雷沙吉兰或停用雷沙吉兰至少14d后可起用氟西汀或氟伏沙明也不能与三环类牤四环类抗抑郁剂合用，有报道出现严重的不良反应。

体外代谢研究结果显示，由于CYP4501A2为雷沙吉兰的主要代谢酶，因此，其与环丙沙星(CYP1A2抑制剂)合用后前者的AUC可增加83%，因此与CYP1A2抑制剂合用时可能会改变雷沙吉兰的血浆水平，应给予注意雷沙吉兰不宜与右美沙芬或拟交感神经药如感冒药中的麻黄碱或伪麻黄碱等合用。

制备^[3]

一种雷沙吉兰的新的制备方法，所述的雷沙吉兰是手性胺类化合物，它包括以下步骤：

步：制备化合物(III)

在50mL的圆底烧瓶中加入1‑茚酮(1.3g)及(R)‑叔丁基亚磺酰胺(2.5g)，然后将钛酸异丙酯(3mL)用四氢呋喃(13mL)溶解后，加入到烧瓶中，加热至70℃，保温反应约18h。TLC监测反应完毕后，降温至‑5℃。将0.5g硼氢化钠用3mL四氢呋喃溶解，冷却至‑5℃，缓慢加入到上述反应混合液中，用时15min。加完后，加热至常温，搅拌5h。TLC监测反应完毕后，冷却至0℃，再搅拌约5min，将得到的悬浊液过滤，滤饼用乙酸乙酯(10mL)洗涤，洗涤液加入饱和NaCl溶液(10mL)，水相再用乙酸乙酯萃取3次，每次所用乙酸乙酯量为10mL，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液常温减压浓缩，并干燥，即得化合物(III)1.4g，收率为59％。

第二步：制备化合物(IV)

在另一个50mL的烧瓶内，将得到的化合物(III)用DMF(14mL)溶解，加热至40℃，然后加入0.8g叔丁醇钠，再加入0.7g的3‑氯丙炔，保温搅拌3h，待反应完毕后，加水(20mL)萃灭，分层，水层用甲基叔丁基醚(20mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，将得到的残留物用无水硫酸钠干燥，过滤，在滤液中加入10mL的乙酸乙酯，冷却至5℃，即有晶体析出。保持5℃继续搅拌2h，待结晶完全，过滤，滤饼依次用MTBE10mL，水10mL洗涤，40℃减压(约300mmHg)干燥，即得化合物(IV)1.4g，收率为51％(以化合物茚酮计算)。

第三步：制备化合物(I)

取一个20mL的烧杯，加入甲磺酸约0.9g，用乙醚(10mL)溶解，得到甲磺酸的乙醚溶液，冰浴备用。另取一个50mL的圆底烧瓶，将上步得到的化合物(IV)用甲醇(14ml)溶解，在冰浴条件下向其中慢慢滴加预先冷却好的甲磺酸乙醚液，大约10min，保持温度低于20℃。加毕，5℃保温搅拌10h，待反应完毕，加水10mL萃灭，溶液分层，分离有机层，水层用MTBE萃取，合并有机相，减压(200mmHg)浓缩除去溶剂至约4mL，冷却至‑10℃，加入MTBE10mL及雷沙吉兰晶种0.01g，搅拌2h，待结晶完全，过滤，滤饼依次用甲苯10mL，水10mL洗涤，60℃减压(300mmHg)干燥，即得目标化合物雷沙吉兰(I)的白色晶体1.23g，收率为46％(以化合物茚酮计算)。

主要参考资料

[1] 雷沙吉兰合成研究进展

[2] 帕金森病治疗新药———雷沙吉兰

[3] CN201010531081.X一种雷沙吉兰新的制备方法