对甲基肉桂酸的合成

介绍

对甲基肉桂酸是合成奥扎格雷的关键中间体，奥扎格雷(Ozagrel)是世界上第一个上市的强力血栓素Az(TXAz)合成酶抑制剂，适用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍，及改善蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状。奥扎格雷是抗血栓药物中增幅最大的品种之一，目前有多个剂型在国内上市，包括片剂、胶囊、注射液等，在抗血栓类药物中占有举足轻重的地位。

图一 对甲基肉桂酸

合成

以往合成的缺点

对甲基肉桂酸传统合成为Perkin,反应方法，即以对甲基苯甲醛和醋酸酐反应，以醋酸钠为催化剂，但160℃以上的反应温度和副反应多，非常不适合工业化生产。另外，以对甲基苯甲醛和丙二酸反应，需要吡啶和哌啶为催化剂；因为两个催化剂都有恶臭的味道，所以在反应和后处理中对生产人员的身体健康不利；另外，因为不是反应原料，导致反应完毕的两个催化剂还要排放到环境中而污染环境。专利CN102633624A公开了制备对甲基肉桂酸的方法，仍以对甲基苯甲醛和丙二酸反应，虽以DBU为催化剂代替吡啶和哌啶，但是因为DBU价格高和需要回收及重结晶使后处理较为繁琐。

新合成方法

针对以上的合成缺点，李跃东[1]提供了一种奥扎格雷关键中间体对甲基肉桂酸的制备方法。该方法包括如下步骤：以对甲基苯甲醛为原料，醇为反应溶剂，氮气保护下在醇钠和/或醇钠醇溶液及乙酸酯加热条件下反应，反应完毕浓缩至油状物，加入碱溶液反应水解，再加入酸化用酸调酸得到对甲基肉桂酸。该制备方法具有反应条件温和、操作简单、收率高、产品纯度高及原料成本低等优点，对环境友好、绿色环保，适合工业化生产。

图二 对甲基肉桂酸的合成

1L反应瓶中加入甲醇240g、乙酸甲酯81.4g和对甲基苯甲醛120g,搅拌下通氮气进行保护，降温至0℃以下。分批加入甲醇钠56.7g,加完后溶液缓慢升温至6065℃。薄层监控反应完毕，浓缩除去溶剂，加入氢氧化钠40g和去离子水300g,2030℃反应2小时，然后用浓盐酸120g调溶液pH值12。过滤、烘干得到类白色对甲基肉桂酸154.2g;摩尔收率95.1%，液相纯度99.5%。

参考文献

[1]李跃东,张伟,刘增强等. 一种对甲基肉桂酸的制备方法[P]. 山东：CN106631754A,2017-05-10.