7-乙基色氨醇的制备及应用

背景及概述^[1][2]

7-乙基色氨醇，是制备吲哚类非甾体消炎镇痛药依托度酸的原料。依托度酸，其化学名称为1，8-二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸 (1，8-Diethyl-1，3，4，9-tetrahydropyrano[3，4-b]indol-1-aceticacid)，用于治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎及术后疼痛，镇痛作用较强。依托度酸甲酯(1，8-二乙基-1，3，4，9- 四氢吡喃并[3，4-b]吲哚-1-乙酸甲酯)是合成依托度酸的重要中间体，它一般可以由7-乙基色氨醇与3-氧代戊酸甲酯制得(见US6,006,741)。其反应如下：

制备^[2]

一种微波促进的7-乙基色醇连续合成方法，所述合成方法采用管式连续流反应器；所述管式连续流反应器由依次连接的反应盘管(材质为聚四氟乙烯)、冷却管、收集装置组成；所述反应盘管设于微波反应仪的多模微波谐振腔内，所述多模微波谐振腔通过波导管与微波功率源(包括高压变压器、磁控管)连接；

所述的合成方法为：

(1)将苯肼盐酸盐(I)溶于水/乙二醇体积比1：4～6的混合溶剂中，得到苯肼溶液； 将4-羟基丁醛(II)溶于水/乙二醇体积比1：4～6的混合溶剂中中，得到醛溶液；

所述苯肼溶液中，苯肼盐酸盐(I)的浓度为0.05～5mmol/mL，优选0.1～1.0mmol/ mL；

所述醛溶液中，4-羟基丁醛(II)的浓度为0.05～5mmol/mL，优选0.1～1.0mmol/ mL；

(2)将步骤(1)配制的苯肼溶液、醛溶液以等浓度各自通过、第二计量泵混合打入反应盘管中，混合液在反应盘管中的停留时间为1～20min(优选1～4min)，反应温度 120～200℃，之后流出反应盘管经0～20℃冷却管进入收集装置进行后处理，得到产物7-乙基色醇(III)；

应用 ^[1]

CN200710015592.4提供一种改进的依托度酸甲酯的制备方法，收率高， 质量好，三废少，生产成本低，适合工业化生产。

步骤A：在装有搅拌器、温度计的1000ml四口反应瓶中加入70.0克(含量 79.3％W/W，0.2935摩尔)7-乙基色氨醇，120毫升无水甲醇，360毫升苯和45.8克3- 氧代戊酸甲酯，搅拌下降温至0～-5℃，滴加86克浓硫酸，保持0～-5℃搅拌反应1小 时。

步骤B：反应毕，静止分层，将酸层分出，酸相用甲苯萃取一次，合并有机相，用 碳酸钠水溶液中和。有机相减压蒸馏至干。用甲醇重结晶得88克(收率99.55％)依托度酸甲酯。Mp＝129.5～131℃

主要参考资料

[1] CN200710015592.4 依托度酸甲酯的制备方法

[2] CN201710669158.1 一种微波促进的7?乙基色醇连续合成方法