依那西普的医药应用与临床研究

依那西普，英文名Etanercept，是一种人源化TNF-α受体-抗体融合蛋白，它也是目前全球应用极为广泛的TNF-α抑制剂，目前有以Enbrel（恩博） 等商品名称销售。依那西普是一种生物制药，它有肿瘤坏死因子抑制剂作用，可干扰肿瘤坏死因子来治疗自体免疫性疾病，经美国食品药物管理局 (FDA) 批准用于治疗类风湿性关节炎、幼年特发性关节炎和干癣性关节炎、干癣和强直性脊柱炎。[1]

图1 依那西普的药品图

生物结构

依那西普由两种天然存在的可溶性人类75千道尔顿TNF受体与IgG1 Fc部分连接而成。其作用是人工设计的二聚体融合蛋白。依那西普是一种复杂分子，含有6个N-聚糖、最多14个O-聚糖和29个二硫化物桥结构。依那西普是种由重组DNA产生的融合蛋白，将TNF受体融合到免疫球蛋白G1 (IgG1)抗体的恒定端。开发人员首先将编码人类可溶性TNF受体2（CD120）基因的DNA序列分离，CD120是一种可与肿瘤坏死因子结合的受体。他们接着分离出编码人类免疫球蛋白G1Fc端基因的DNA序列。第三个步骤是他们将TNF受体2的DNA与IgG1 Fc的DNA连接。他们最后表达（转录）连接的DNA，以产生一种蛋白质，此蛋白质可将TNF受体2的蛋白质与IgG1 Fc的蛋白质连接。这种原型融合蛋白是由在美国达拉斯德克萨斯大学西南医学中心担任学术研究员的布鲁斯·比尤特勒及其同事在1990年代初首次合成，并被证明是种高度活跃且异常稳定的活体内TNF抑制剂。

药理活性

肿瘤坏死因子是造成许多器官系统发炎（免疫）反应的"主调节因子"。自体免疫性疾病是由个体本身过度活跃的免疫反应所引起。依那西普可透过抑制TNF而达到治疗的目的。[1]

医药应用

依那西普是种大型分子，分子重量为150道尔顿（kDa），它可与TNF结合而降低其在人类和其他动物中发生过度发炎的作用包括自体免疫性疾病，如强直性脊柱炎、[19]幼年特发性关节炎、干癣、干癣性关节炎、类风湿性关节炎，以及由过量TNF所介导的各种不同疾病。这种药物已被列入世界卫生组织基本药物标准清单中。[1]

临床研究

在4114名类风湿关节炎患者使用本品达6年的临床试验中，观察到各种新生恶性肿瘤129例，其中包括联合甲氨蝶呤和依那西普治疗2年的活性对照试验的231名患者。这些临床试验中所观察到的比率和发病率与对全体人口的研究期望值相同。在一项351名采用依那西普治疗2年以上的强直性脊柱炎患者的研究中，依那西普治疗组报告了6例恶性肿瘤。在治疗其它适应症的患者中，报告了32例恶性肿瘤和43例非黑色素瘤皮肤癌。在采用依那西普治疗类风湿关节炎、强直性脊柱炎和其他适应症的临床试验中，7416名患者中总共报告了18例淋巴瘤。

药物联合使用

注射用依那西普，适应症为类风湿关节炎（RA）中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者对包括甲氨蝶呤（如果不禁忌使用）在内的DMARD（改善病情的抗风湿药）无效时，可用依那西普与甲氨蝶呤联用治疗。已证实依那西普单独使用或与甲氨蝶呤联用时，可降低X线检测相的关节损害进展率，并改善关节功能。强直性脊柱炎（AS）重度活动性强直性脊柱炎的成年患者对常规治疗无效时可使用依那西普治疗。

市场分析

依那西普于美国的零售价随着时间演进而持续上涨。 患者于2008年支付的费用为每月1,500美元（即每年18,000美元）。到2011年，费用已超过每年20,000美元。在美国，依那西普的售价比其他国家为贵。截至2013年，接受调查的国家的平均每月费用从瑞士的1,017美元到加拿大的1,646美元不等，而美国的平均每月费用为2,225美元。依那西普的专利原定于2012年10月23日到期，但该药物在美国因取得第二项专利，又取得16年的独占权。印度大型制药公司西普拉有限公司于2013年4月宣布在印度推出首款依那西普生物相似药，商品名为Etacept，用于治疗风湿性疾病。

使用说明

依那西普冻干粉在使用前必须置于2°C – 8°C冰箱内贮存，不可冷冻。本品溶解后应立即使用。如果不立即使用，应将西林瓶中溶解后的依那西普注射液贮存于2°C – 8°C冰箱内, 最长可保存6小时。如未能在6小时内使用，应将溶液丢弃。在注射前，应使冷藏的溶液达到室温。溶剂的预填充注射器橡皮塞中含有橡胶（干燥天然橡胶）。在接触或使用依那西普之前，患者或护理人员应联系医生询问如何处置已知或可能对橡胶产生的过敏反应（变态反应）。依那西普的注射部位为大腿、腹部和上臂，注射方式为皮下注射。每次在不同部位注射，与前次注射部位至少相距3 cm。禁止注射于皮肤柔嫩、瘀伤、发红或发硬部位。注射部位的选择和注射方法的详细信息请参见“注射用依那西普（恩利）的使用说明。

安全警告

FDA因为依那西普引起一些严重的感染，而曾在2008年5月2日对依那西普发出黑框警告。[31]根据报导，使用依那西普会导致严重感染和败血症（包括潜伏性结核和乙型肝炎感染复发），甚至是死亡。发生注射部位反应（例如发红和疼痛）的案例很常见，比率约为11.4%。

参考文献

[1] 依那西普的使用说明书.