依那西普的主要用途

背景及概述^[1]

风湿性疾病是指一类累及关节及周围软组织，包括肌肉、韧带、滑囊和筋膜的疾病，其关节病变除有疼痛外常伴有肿胀和活动障碍，部分患者还可出现关节及内脏功能损害，严重影响患者的生活质量。风湿性疾病病因及发病机制错综复杂，但多以自身免疫为主要发病机制，以炎症反应为主要病理基础。肿瘤坏死因子(TNF)-α作为一种促炎因子，在风湿性疾病发病过程中具有重要作用，TNF-α抑制剂可抑制这一细胞因子发挥抗炎及免疫抑制作用，它的问世给许多难治性风湿性疾病的治疗带来了曙光。

依那西普是目前全球应用极为广泛的TNF-α抑制剂，已在国外临床应用十余年。依那西普是一种人源化TNF-α受体-抗体融合蛋白，由2个Ⅱ型TNF-α受体p75的胞外段和人IgG1的Fc段结合而成，与内源性可溶性受体结构相似，相对分子量为150kDa，在人体内的半衰期为(102士30)h。该药与细胞外液中的可溶性TNF-α以及细胞膜表面的TNF-α高亲和结合，通过抑制TNF-α活性起控制炎症、阻断病情进展的作用。它属缓解病情用抗风湿药，是抗风湿病的生物制剂。依那西普还可以和TNF-β结合，后者与TNF-α有相似的生物活性，在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症发生发展过程中具有一定作用，但依那西普经TNF-β产生的抑制作用与临床疗效的关系尚不明确。依那西普于1998年11月获美国食品药品管理局(FDA)批准上市，先后获准用于类风湿关节炎(RA)、银屑病关节炎(PsA)、强直性脊柱炎(AS)和幼年型特发性关节炎(JIA)等风湿性疾病的治疗。成人应用依那西普的药动学不受性别、年龄、人种、甚至心肾功能的影响，但不同遗传背景可能会影响其临床疗效。对于RA、JIA、PsA和AS的髋关节损害患者，主张与甲氨蝶呤联合使用；而单纯中轴型AS，是否与甲氨蝶呤联合使用则存有争议。

药理^[2]

本品可竞争性与血TNFα结合，阻断TNFα和细胞表面TNF受体结合，降低TNFα活性。RA的基本病理改变是慢性滑膜炎，TNFα是其中一个主要炎症介质，存在于RA滑膜的多种细胞内，尤其是血管和软骨的连接处，不仅参与滑膜炎症反应，同时也诱发关节结构的破坏。阻断TNFα来治疗RA是可行的。

药代动力学^[2]

口服25mg，T_1/2为(102±30)h，CL为(160±80)ml/h，C_max为(1.1±0.6)μg/ml，T_max为(69±34)h。

用途^[1,3]

1. 类风湿关节炎(RA)

在开展的随机双盲Ⅲ期临床对照试验中，234例难治性RA患者接受为期半年的依那西普或安慰剂治疗，结果表明，同安慰剂组相比，依那西普25mg组患者的病情活动度及其HAQ评分显著改善。其后针对依那西普同甲氨蝶呤的疗效对比，进行了更大规模的临床试验。结果显示，同常规甲氨蝶呤治疗相比，依那西普25mg组起效迅速，临床症状改善显著，患者骨侵蚀也得到更好控制。

2. 强直性脊柱炎(AS)

已有研究表明，依那西普治疗AS疗效确切。报道显示，40例AS患者随机接受依那西普25mg每周2次皮下注射或安慰剂，4个月后依那西普组晨僵和脊柱夜间痛、功能改善情况及患者目标视尺等主要疗效指标均明显改善，而安慰剂组上述改善并不明显。德国开展的另一项多中心随机对照研究中，30例活动性AS患者随机分为两组，分别接受25mg每周2次皮下注射或安慰剂治疗6周，再给予两组依那西普治疗6周，随访到24周。主要疗效评价指标为BathAS病情活动指数改善＞50%即达到BASDAI50者的比率。结果表明，第6周时达到BASDAI50的患者比例治疗组为57%，而安慰剂组仅为6%，然而12周时两组患者主要疗效指标改善相似，表明安慰剂组经过后续依那西普的治疗改善明显；18周时随访仍可见上述疗效的持续。表明依那西普短期治疗AS有效。后继研究中，该研究组停药后复发的26例患者再次接受依那西普连续治疗至54周，58%患者达到BASDAI50，31%达到部分缓解，且耐受性较好，仅1例患者停药复发期间出现严重不良反应。表明依那西普长期治疗AS同样是安全有效的。

3. 幼年特发性关节炎(JIA)

JIA是最常见的儿童风湿性疾病，包括一大类起病年龄在16岁之前、临床表现各异且临床症状持续超过6周的慢性弥漫性结缔组织病，其发病率估计为1/1000，是儿童期最常见的自身免疫性肌肉骨骼系统疾病。JIA可引起关节疼痛、活动受限，甚至会引起关节畸形，留下残疾，严重影响患儿的身心发育。传统治疗用药包括NSAID、糖皮质激素和DMARD等，但相当一部分患儿不能获得有效治疗，且很多药物不良反用较多。依那西普是个应用于儿童的TNF-α抑制剂，给JIA临床治疗带来更多选择。在一项分为两个阶段的临床试验中，69例甲氨蝶呤治疗无效的活动性多关节型JIA患儿先接受依那西普为期3个月的治疗，74%治疗有效，其中ACR50和ACR70达标率分别为65%和36%。

4. 银屑病关节炎(PsA)

PsA是一种慢性炎症性疾病，约1/3的银屑病患者可发展为PsA，总体发病率为0.02%~0.4%，50%的PsA患者有脊柱和骶髂关节的受累。Ⅲ期临床研究，205例PsA患者随机分为2组，分别接受依那西普及安慰剂治疗，3个月后依那西普组ACR20和PsARC达标率分别为59%和72%，而对应的安慰剂组仅为15%和31%，且这种疗效在后期随访中能持续保持。进一步分析显示这种治疗作用与是否联用甲氨蝶呤无关。1年后影像学检查分析显示，依那西普组关节侵蚀和关节间隙狭窄进展延缓，2年后随访仍可见这种延缓作用，说明依那西普不仅能缓解临床症状，还能抑制其关节破坏的影像学进展。

5. 其他

依那西普可用于成人斯蒂尔病(AOSD)的治疗，但文献报道结果不一。一项开放、非对照研究中，12例对传统治疗反应不佳的成人斯蒂尔病患者接受依那西普的治疗，7例达到ACR20，4例达到ACR50，2例达到ACR70。依那西普也用于反应性及未分化关节炎的治疗。国外一项开放性临床试验报道16例反应性或未分化关节炎患者接受依那西普为期6个月的治疗，10例患者完成试验，其中9例患者关节压痛好转，7例患者关节肿胀见效，9例患者VAS评分下降。国内报道了15

例未分化关节炎患者接受依那西普治疗6周，临床症状好转，BASDAI由基线的(4.61±1.66)下降为(2.11±1.64)，差异显著。还有文献报道依那西普用于肠病性关节炎、白塞病、干燥综合征等其他风湿免疫性疾病的治疗，但均主要基于非对照临床研究及个案报道，尚需进一步大规模随机对照试验验证。

用法^[2]

成人推荐用法为皮下注射，25mg每周2次或50mg每周1次；儿童推荐用法为每周0.8mg/kg，剂量为50mg，分1~2次皮下注射。。

不良反应^[2]

1197名RA患者接受依坦奈塞治疗36月，有4%的患者因不良反应而停药，与安慰剂组相同。37%的患者出现注射部位轻微不良反应，如红斑、发痒或肿胀。29%的患者发生上呼吸道感染，4.2%的患者发生严重感染，包括肾孟肾炎、支气管炎、败血性关节炎、腹腔脓肿、蜂窝组织炎、骨髓炎、伤口感染、肺炎、足部感染等。本品上市后再评价过程中亦发现严重感染导致败血症而致死亡的病例，多发于既往有糖尿病、充血性心衰、慢性感染的患者中。

制剂^[2]

Enbrel，注射剂，25mg，美国惠氏药厂。

临床评价^[2]

RA患者经1月治疗后其20%ACR(美国风湿病学会)有效率达59%，治疗3月后达75%。另一临床试验，本药与MTX合用6个月后20%ACR有效率为71%，而单用MTX(MTX+对照药)为27%。对MTX单独治疗效果不佳者，合用本药也可得到满意疗效。

注意事项^[2]

对依坦奈塞或其制剂中任何成分过敏的患者、败血症患者禁用。糖尿病、充血性心衰、慢性感染、高龄、虚弱、中枢神经脱髓鞘或有该病史、血液系统病史患者慎用。与免疫抑制剂合用，增加其引起严重感染、败血症甚至死亡的危险。妊娠分类为B类。

主要参考资料

[1] 依那西普在风湿性疾病中的应用研究进展

[2] 实用临床疼痛学

[3] 依那西普治疗风湿性疾病的研究进展