3-硝基丙酸的应用

背景及概述^[1]

3-硝基丙酸为白色结晶化合物，易溶于水、甲醇、乙酸乙酯、乙腈等极性溶剂。研究 表明，3-硝基丙酸是曲霉属和青霉属少数菌种的代谢产物，我国从变质甘蔗中分离所得的 甘蔗节菱孢、蔗生节菱孢霉菌等菌种也能产生3-硝基丙酸。3-硝基丙酸是一种神经毒素，人 误食容易发生中毒，儿童中毒尤为严重，该中毒症的主要表现为中枢神经系统受损。

结构

制备^[1]

一条操作简单，条件温和，经济，适于工业化的合成方法。技术方案思路是：丙烯酸在氢溴酸作用下，经过Michael 加成反应得到中间体3-溴丙酸4 ，然后酯化得到 3 ，再与亚硝酸钠发生S_N2反应得到3-硝基丙酸乙酯 2 ，最后经水解得到3-硝基丙酸 1 。具体包括如下步骤：

1）制备溴丙酸4：丙烯酸（162 g，2.25 mol），47% 的HBr（400 g，2.32 mol）加到1L的四口瓶中，加热回流4 h。加分水器蒸出溶液中的大部分水，温度到130 ℃时停止加热。冷却成为白色固体，加水溶解，用EA（150 ml×3）萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得白色固体308 g，产率 90%。

2）制备3-溴丙酸乙酯3： 3-溴丙酸 4 （15 g，100 mmol）加到200 ml 乙醇中，搅拌下加入2滴管浓硫酸，加热回流6 h。减压蒸除乙醇，加入150 ml水洗去硫酸，EA（200 ml×3）萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得黄色液体。硅胶柱层析（EA：PE = 1：7），得澄清液体13 g，产率73%。

3）制备3-硝基丙酸乙酯2： 常温水浴条件下，亚硝酸钠（15.3 g，222.4 mmol）用DMSO溶解，然后滴加3-溴丙酸乙酯 3 （10 g，55.6 mmol）。5 min后溶液凝固，加水溶解用DCM（100 ml×3）萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得黄色液体，硅胶柱层析（EA：PE = 1：5）得淡黄色液体3.3 g，产率40%。

4）制备3-硝基丙酸1： 3-硝基丙酸乙酯 2 （3 g，20.4 mmol）与100 ml H₂O混合，两层，滴加1 ml浓硫酸，加热到70℃搅拌至油层消失。EA（100 ml×3）萃取，合并有机相无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，硅胶柱层析得0.7 g白色固体，产率29%。

含量分析^[2]

食品中3-硝基丙酸的检测方法。称取均匀样品，以pH8的Na2HPO4-NaH2PO4缓冲溶液均质提取，高速冷冻离心后，移取缓冲溶液，磷酸调节pH至2，乙酸乙酯萃取，GPC净化，洗脱液氮吹至干，流动相溶解定容，经0.45μm有机滤膜过滤，待测。待测物经C18液相色谱柱分离，二极管阵列检测器检测，外标法定量。所述检测方法前处理步骤简单新颖，除杂效果好，方法的灵敏度、回收率高，测定结果的精密度好，可以有效的检测各类食品中3-硝基丙酸的含量。

应用^[3]

3-硝基丙酸是一非常有用的有机化工中间体， 可用于合成β-氨基酸。还可用于制备阿利吉仑关键中间体，具体步骤为：以3-硝基丙酸为原料经酯化、甲基化、氨解、硝基还原反应得到2，2-二甲基-3-氨基丙酰胺。其中还原反应在硝基还原酶、辅酶和缓冲液的作用下酶法制备得到2，2-二甲基-3-氨基丙酰胺。与现有技术相比，本发明提供的方法环境友好、有机三废排放量小、原料易得、收率较高、生产成本大大降低，具有良好的工业应用价值。

另外，近期发现3-硝基丙酸对多巴胺能神经有保护作用，从而达到预防帕金森病的作用。主要与其减少丙二醛生成，激发还原型谷胱甘肽合成，保护多巴胺神经元的作用有关。另外，3-硝基丙酸预处理可以诱导脑缺血耐受，对局灶性缺血-再灌注损伤产生保护作用。可能与其降低血脑屏障通透性、减轻脑水肿有关。

另外，研究表明3-硝基丙酸具有广谱抗菌作用，其最小抑菌浓度/最小杀菌浓度分别为：对枯草芽孢杆菌1.25mg/mL和2.5mg/mL、大肠杆菌O157：H7为1.25mg/mL和5mg/mL；对金黄色葡萄球菌ATCC 29213、绿脓杆菌、鸡白痢沙门氏菌CVCC 533、肠炎沙门氏菌CVCC 3377为2.5mg/mL和5mg/mL；并且对17-耐沙门氏菌、17-耐金黄色葡萄球菌、14-耐大肠杆菌表现出显著的抑制作用. 

主要参考资料

[1] CN201410744907.9 一种制备3-硝基丙酸的方法

[2] CN201510438136.5 一种食品中3-硝基丙酸高效液相色谱分析检测方法

[3] CN201810058760.6一种酶法制备阿利吉仑关键中间体的方法

[4] 内生真菌源3-硝基丙酸的分离鉴定及其抗菌作用的研究