乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型M以及用途

乐伐替尼是由日本卫材公司研发的一种用于治疗侵袭性、分化型甲状腺癌的口服多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，2015年2月13日获得FDA批准，并且上市获批的药物中使用的是乐伐替尼甲磺酸盐。该药物的化学名称为：4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺。

新晶型M

固体化学药物晶型不同，可造成其溶解度和稳定性不同，从而影响药物的吸收和生物利用度，并且会导致临床药效的差异。因此，药物研发中进行全面系统的多晶型筛选和盐型筛选，选择最适合开发的晶型或盐型，是不可忽视的重要研究内容之一。中国发明专利CN1890220A 公开了乐伐替尼甲磺酸盐的晶型B、C、F、I和乐伐替尼乙磺酸盐的晶型α、β。专利 CN113527203A 的发明人发现了一种新晶型M。

晶型M的制备

将乐伐替尼悬浮于乙腈中，得到悬浮液，取甲磺酸滴加到该悬浮液中，室温下搅拌，离心取下层固体，干燥过夜，即得。其中进一步地，搅拌时间优选为12小时以上，更优选20小时以上。所述干燥优选在室温下进行。

晶型M的稳定性

取三份乐伐替尼甲磺酸盐晶型M样品，分别置于a)铝塑袋封装中25℃/60％RH条件下；b)铝塑袋封装中40℃/75％RH条件下；以及c)铝塑袋封装中60℃/75％RH条件下，放置7天，对放置前和放置后的样品进行XRPD测试，并将放置前后的图谱进行比对。结果表明，晶型M放置前后没有发生转晶，且特征峰保持了高度的一致性，证明乐伐替尼甲磺酸盐晶型M具有优异的稳定性。

晶型M的优势

专利 CN113527203A提供的乐伐替尼甲磺酸盐晶型M与已有的乐伐替尼甲磺酸盐晶型相比，溶解性能显著提升；此外，该晶型M的稳定性好(能很好地避免药物储存以及开发过程中发生转晶，从而避免生物利用度以及药效的改变)，晶体形态好，工艺提纯效果显著，制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。