乐伐替尼甲磺酸盐几种晶型的制备

背景及概述^[1]

乐伐替尼上市获批的药物中使用的是乐伐替尼甲磺酸盐。乐伐替尼(Lenvatinib，商品名：Lenvima)是一种口服多受体酪氨酸激酶(RTK) 抑制剂，具有新颖的结合模式，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌 信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子(VEGF)受体的激酶 活性。乐伐替尼于2015年2月13日获得美国FDA批准用于治疗具有先进性，分化型甲状腺癌的患者。

晶型制备^[1-4]

报道一、

室温下将1.0g 4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和10mL异丙醇加入反应瓶中，加热至40℃。将0.24g甲磺酸滴加至反应 液中并搅拌1h。降温至0～10℃，过滤，干燥，得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型B 的结晶1.12g。

报道二、

室温下将1.0g 4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉羧酰胺和10mL乙醇加入反应瓶中，加热至50℃。将0.24g甲磺酸滴加至反应液中并搅拌1h。降温至0～10℃，过滤，干燥，得到乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的结晶1.13g。

报道三、

将1.0733g的乐伐替尼游离碱固体置于夹套反应瓶中，加入25mL的乙腈和水的混合溶剂(乙腈和水的体积比为99/1)，在10℃下进行搅拌。将155μL的甲磺酸(纯度>99％)加入到3mL的乙腈中，120分钟内将甲磺酸的乙腈溶液滴入到反应瓶中。10℃下，继续搅拌22小时。过滤后，将滤饼置于室温干燥，得到白色固体。经检测，本实验得到的白色固体为乐伐替尼甲磺酸盐的晶型6。

报道四、

在37℃下，向水(3mL)和乙腈(23.4mL)的混合物中，加入175.8mg4-(3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基)-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺甲磺酸盐以溶解。然后将33mL乙酸乙酯逐滴缓慢加入反应混合物中，所述反应混合物也搅拌并冷却至室温(约25℃)以获得悬浮液。将此类悬浮液搅拌18小时，并且然后过滤以得到晶型XI。

参考文献

[1] [中国发明] CN201910564566.X 一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型B的制备方法

[2] [中国发明] CN201910564696.3 一种乐伐替尼甲磺酸盐晶型C的制备方法

[3] [中国发明] CN201910863405.0 乐伐替尼甲磺酸盐的新晶型及其制备方法

[4] [中国发明] CN201911252247.1 乐伐替尼甲磺酸盐的晶型及其方法