7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的制备工艺

背景及概述

7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯为制备头孢菌素的关键中间体。在7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的生产过程中，氯化是起生产的关键核心步骤之一。目前生产上一般采用电解氯化钠饱和溶液产生的氯化剂、或者采用次氯酸盐在-40°C以下进行氯化反应，然后在闭环制得最终产品。工艺条件苛刻，操作复杂，成本高。

制备

本发明公开了一种制备7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的方法，在反应釜中加入基准物氮杂丁酮亚磺酸、加入氯化溶剂、再加入基准物重量1～5％重量的催化剂，通入氯气进行氯化反应[1]。

图1 7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-4-头孢烷酸对甲氧基苄酯的合成反应式

实验操作：

在反应釜中加入氮杂丁亚磺酸(基准物)、加入基准物重量20倍的氯化溶剂1，4-二氧六环(或氯代环已烷、二氯甲烷、甲苯中的一种或几种)再加入基准物重量1~5%重量(例1%3%5%)的催化剂1，2-环氧丙烷(或1，3-环氧丙烷1，2-丙二醇、1，3-丙二醇中的一种或几种)。开启循环泵，使物料通过薄膜化器进行循环，控制反应温度20~25°，以空气为载体，缓慢通入氯气进行氯化反应，氯气通入的速度为每小时0.3摩尔氯气/摩尔基准物，载体空气的通入量是氯气为2倍体积。3.5小时后取样用液相色谱检测，如果原料氮杂丁酮亚磺酸的面积小于0.8%，可认为到达反应终点，停止通入氛气。在真空度20mmHg左右采出回收氯化溶剂。加入基准物20倍重量的闭环溶剂甲醇(或乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一种或者儿种)，控制在25~30，按1.0~1.4mo1/mo1基准物的量滴加30%的闭环剂甲醇钠(或乙醇钠的单一产物或者混合物)，滴加速度为每小时lmol/mo1基准物，滴加结束后搅拌维持60分钟。在20~25C加入PH调节剂盐酸(或硫酸、醋酸)，调节PH-4~6(例456)，继续搅拌30分钟。放料、离心、用溶剂甲醇(或乙醇、甲苯、二氯甲烷中的一种或者几种)洗涤，烘干，得到最终产品。

参考文献

[1] EP1666483 A1, ;