对羟基苯甲酸在药物合成中的应用

对羟基苯甲酸是白色结晶状固体，密度1.494，熔点214-215℃，微溶于水、氯仿，溶于乙醚、丙酮，可以任意比例溶于乙醇，溶于热水。对羟基苯甲酸是用途广泛的有机合成原料，其下游产品广泛用于食品、化妆品、医药、染料、香料、农药、高分子材料工业中。

对羟基苯甲酸的生产方法有多种：如可由水杨酸经成盐、转位、中和得到对羟基苯甲酸，但成本较高；生产糖精时的副产物对甲苯磺酰氯，经氨化、氧化、酸析、碱熔、再酸析也可获得该品，该法收率较低，成本较高，且糖精副产物往往夹带有毒的杂质。苯酚钾羧化法较适于工业化生产，该法又分固相法、溶剂法、连续液相法，国内主要采用固相法，日本的上野公司采用先进的连续液相法，但对设备、控制等要求较高。

在药物合成中的应用

对羟基苯甲酸除了合成尼泊金酯作为防腐剂用于医药制剂中外，还可以作为多种医药产品的基础原料。

1、非布索坦

非布索坦是新一代黄嘌呤氧化酶抑制剂，临床上用于治疗尿酸过高症（痛风），帝人公司于04年年初在首先日本上市。

非布索坦的合成：以对羟基苯甲酸甲酯为原料，经过溴化、醚化得到关键中间体3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯，再与氰化亚铜反应引入氰基，然后合成噻唑环，最后经水解得到非布索坦，或先合成噻唑环，然后引入氰基，水解后得到非布索坦。

2、菲诺贝特

菲诺贝特为第二代苯氧芳酸类药物，可显著降低甘油三酯（TG）、适度降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇并能升高高密度脂蛋白胆固醇，有良好的调脂作用，因而在临床上得到了广泛应用，1998年由雅培公司在美国上市。

菲诺贝特的合成：对羟基苯甲酸用氯化亚砜酰氯化，再与氯苯进行弗克反应，制得4-羟基-4’-氯二苯甲酮，然后再和2-溴-2-甲基异丙酯在碱存在下反应得菲诺贝特。

3、甲磺酸加贝酯

甲磺酸加贝酯是一种非肽类蛋白酶的抑制剂，可抑制胰蛋白酶，激肽释放酶，纤维蛋白溶酶，凝血酶等蛋白酶的活性，从而制止这些酶所造成的病理，用于急性轻型（水肿型）胰腺炎的治疗，也可用于急性出血坏死型胰腺炎的辅助治疗。1978年由小野制药公司在日本上市。

甲磺酸加贝酯的合成：6-氨基己酸与S-甲基异硫脲硫酸盐反应，盐酸化得6-胍基己酸盐酸盐，与由对羟基苯甲酸乙酯经氯化亚砜缩合得到的4，4’-(亚硫酰二氧基)二苯甲酸二乙酯反应，得加贝酯盐酸盐，再和甲磺酸反应得甲磺酸加贝酯。

4、硝碘酚腈

硝碘酚腈是一种兽药，是一种新型杀肝片吸虫药，能阻断虫体的氧化碳酸化作用，降低ATP浓度，减少细胞分裂所需能量而导致虫体死亡。

硝碘酚腈的合成：以对羟基苯甲酸为原料，和尿素、氨基磺酸和对甲酚均匀混合后，升温反应，过滤、洗涤、滤液减压蒸馏，得对羟基苯甲腈。对羟基苯甲腈在冰醋酸中与浓硝酸反应合成出3-硝基-4-羟基苯甲腈，再与碘及过氧化氢在酸性乙醇溶液中反应合成出硝碘酚腈。

5、硝呋齐特

硝呋齐特是一种广谱抗菌药，防治大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌(包括里氏杆菌)、产气杆菌、变形杆菌、坏死杆菌及葡萄球菌等引起的肠道或泌尿系统疾病，可用于疗水产动物的细菌、弧菌及真菌引起的肠道及全身性疾病，防治鸡的球虫病，白细胞原虫引起的白冠病以及盲肠肝炎等病症。

硝呋齐特的合成：对羟基苯甲酸酯化生成对羟基苯甲酸甲酯，和肼反应生成对羟基苯甲酰肼，然后在5-硝基糠醛反应得硝呋齐特。