延胡索酸泰妙菌素的精制方法

背景技术

延胡索酸泰妙菌素（Tiamulin fumarate）是通过发酵产生截短侧耳素后，再经过半合成，成盐最终制备的一种双萜类（pluromulin）抗生素。它通过抑制微生物核糖体内感受性蛋白质的合成而起到抑菌作用。该产品在高浓度下有杀菌作用，在pH8.5~9.0环境中杀菌作用最强。泰妙菌素是第一个动物专用的截短侧耳素类抗生素，在兽药行业及畜禽疾病防治方面有着非常广泛的应用前景。

目前，国内生产企业精制延胡索酸泰妙菌素生产工艺流程为中和成盐、双锥干燥、精制回流、离心甩干、双锥干燥、粉碎混合和分装，该工艺存在的主要问题是：

1 常规精制延胡索酸泰妙菌素工艺中使用了三种有机溶媒，即中和成盐工艺中使用了甲醇、MIBK（4-甲基-2-戊酮），精制回流工艺中使用醋酸丁酯或丙酮。丙酮或醋酸丁酯在精制回流工艺中的用量大，丙酮使用过程中产生刺激性气味，容易扩散；延胡索酸泰妙菌素结晶过程中使用醋酸乙酯，结晶时间长，除杂效果差，结晶母液中含有延胡索酸泰妙菌素，影响结晶收率，双锥干燥后延胡索酸泰妙菌素容易出现结块现象，需要经过粉碎、过筛后进行分装。

2 精制延胡索酸泰妙菌素工艺周期长，劳动强度大。

3 上述有机溶剂的使用存在安全风险，生产过程中存在的安全隐患较多，安全系数低。

4 收率较低，能耗大，生产成本较高。

发明内容

本发明目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提高结晶质量和收率，缩短生产周期，降低能耗和劳动强度的延胡索酸泰妙菌素的精制方法。

为实现上述发明目的所采取的技术方案如下：

一种延胡索酸泰妙菌素的精制方法，其特征在于其工艺步骤为：首先将泰妙菌素碱与甲醇、延胡索酸进行中和成盐反应，然后离心分离，所得粗品加入到4-甲基-2-戊酮中，在40～60℃搅拌状态下保温90～110min，之后迅速降温至-20～-10℃，保温90～110min，再次离心分离，所得精品投入双锥回转真空干燥机，干燥至物料水分≤0.5%后过筛、分装即可。

上述中和成盐过程为：将甲醇和延胡索酸依次加入到泰妙菌素碱中，在30～50℃下温反应80～100min，后迅速降温至-20～-10℃时，保温100～120min；上述泰妙菌素碱、甲醇和延胡索酸按照1:4.0～6.0:0.4～0.6的比例计算，其单位为W/V/W。

上述离心分离所排放的结晶母液澄清透亮，无可视固体。

上述4-甲基-2-戊酮的用量按照泰妙菌素碱: 4-甲基-2-戊酮= 1:10～15的比例计算，其单位为W/V。

上述干燥过程中控制双锥回转真空干燥机正反转，温度50～100℃，真空度为-0.01～-0.10MPa。

同常规精制延胡索酸泰妙菌素原料药生产工艺对比，本发明的优势主要有：

1 原工艺有机溶媒使用了3种，新工艺中有机溶剂只有甲醇和MIBK，并且采用MIBK代替丙酮和醋酸丁酯，提高了结晶质量和收率，提高安全系数，降低安全隐患。

2 双锥干燥设备减少1次使用，停止使用粉碎设备，降低能耗。

3 生产周期至少缩短20h，降低了劳动强度。

4 延胡索酸泰妙菌素在MIBK中的结晶效果优于乙酸乙酯，便于离心甩干，而且分离效果好，母液中的TMF含量很低，TMF精品干燥不结块，可以直接过筛混合，便于分装，提高了混粉、包装的工作效率。

5 产品的收率提高，降低了能耗，生产成本在原工艺的基础上下降50元左右。

具体实施方式

下面用实例予以说明本发明，应该理解的是，实例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。

取TM（泰妙菌素碱）100kg，Me(甲醇)400L，FA（延胡索酸40kg，先加入Me，再加入FA，30～31℃保温反应80min，保温结束迅速降温至-10℃时，保温100min。使用离心机进行固液分离，排放的结晶母液澄清透亮，无可视固体，得到TMF(延胡索酸泰妙菌素)粗品142.4kg。称量MIBK(4-甲基-2-戊酮)1000L，加热至40～41℃，加入TMF粗品，启动搅拌，转速控制在10r/min，保温90min。保温结束后迅速降温，将温度降至-10℃时，保温140min。启动离心机，进行固液分离，排放的结晶母液应澄清透亮，无可视固体。分离结束后得到TMF精品137.6kg。将TMF精品投入双锥回转真空干燥机，开启干燥机，调节使其可以正反转。将双锥干燥机温度升至50℃，控制真空度为-0.01MPa，干燥15h。经检测，水分为0.42%。干燥结束得到TMF精品136.8kg。将TMF精品干粉过筛，投入全自动混合机，分装得到TMF原料药135.9kg,质量收率为97.1%，生产用时为23.8h。

参考文献：CN103274976A