氨噻肟酸的应用及制备

背景及概述

氨噻肟酸是一种重要的医药中间体，是用于合成第三代头孢菌素的原料。氨噻肟酸头孢菌素类抗生素对于由一些耐药菌和难控制的病原菌所致的感染都有良好的疗效，而且毒性低、广谱长效，其疗效比青霉素高数十倍。利用氨噻肟酸类化合物作为抗生素侧链合成的头孢类药物主要有:头孢克肟、头孢泊肟、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢特伦、头孢地嗪、头孢匹罗、头孢噻林等。

制备

传统的制备氨噻肟酸的方法主要有[1]:乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法、4-乙酰乙酸乙酯法。

本发明以乙酰乙酸乙酯为原料，在同一反应容器中经肟化、烃化、氯化、环合得到氨噻肟酸乙酯，后经水解制备氨噻肟酸产品。本工艺简化了反应操作过程，降低了生产成本，减少了三废的排放。提供了一种毒性较小，储运、使用安全方便，操作易控产率高的三光气氯化剂。

图1 氨噻肟酸的合成反应式

实验操作：

(1)在三口烧瓶中加入乙醇水溶液(体积比1:2)60mL、乙酰乙酸乙酯20mL、亚硝酸甲酯11g，搅拌，温度3±3℃，滴加48g冰醋酸，1h加完，加完后继续搅拌反应2h;反应完成后通入N1h，然后加入0.6g苄基三乙基溴化铵，开始滴加硫酸二甲酯20mL，控制温度12±3℃，pH值为9，反应3h;将10g三光气溶于20mL氯仿并加入0.5mL三乙胺，配成三光气溶液，待反应完成后，缓慢加入配好的三光气溶液，控制反应温度16±3℃，反应2.5h;反应完成后加入乙醇水溶液10mL，加入8g硫脲、16g醋酸钠和0.7g苄基三乙基溴化铵，控制反应温度27±3℃，滴加时间为1.5h，滴完保温2h，用碳酸钠溶液调节pH值7.4，保温完毕降温至0℃以下析晶，离心、干燥得氨噻肟酸乙酯。

(2)将步骤1中制备的氨噻肟酸乙酯溶于95mL20%氢氧化钠溶液中，控制温度28±3℃，搅拌反应3h。反应完毕后，用活性炭脱色，然后用盐酸调节pH值至2.5~3.0，降温至0℃以下析晶，离心、干燥得氨噻肟酸粗品。

(3)将氨噻肟酸粗品在乙醇中加热回流6h，降温至0℃以下析出晶体，离心、干燥即得到氨噻肟酸精制产品，纯度99.30%，收率80.0%，熔点182.3~183.6℃。

参考文献

[1]CN103012313A