氨噻肟酸的合成方法

背景技术

氨噻肟酸化学名称为2-(2-氨基-4-噻唑基）-2-甲氧亚胺乙酸或2-氨基噻唑-4-甲基异肟酸，英文名为 2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetic acid，氨噻肟酸是用于合成第三代头孢菌素的原料，氨噻肟酸头孢菌素类抗生素对于由一些耐药菌和难控制病原菌所致的感染都有良好的疗效，而且毒性低、广谱长效，其疗效比青霉素高数十倍。利用氨噻肟酸类化合物作为抗生素侧链合成的头孢类药物主要有：头孢克肟、头孢泊肟、头孢噻肟、头孢吡肟、头孢特伦、头孢唑南、头孢地秦、头孢匹罗和头孢噻林等。因此，氨噻肟酸是一种重要的医药中间体。

传统的氨噻肟酸的合成方法主要有三种：乙酰乙酸甲酯法、乙酰乙酸乙酯法和 4-氯乙酰乙酸乙酯法。其中乙酰乙酸甲酯法和乙酰乙酸乙酯法是以乙酰乙酸甲酯或者乙酰乙酸乙酯为原料，经过亚硝化、甲基化、氯化、环合、水解、精制得到氨噻肟酸。而4-氯乙酰乙酸乙酯法是以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，经过亚硝化、甲基化、环合、水解、精制得到氨噻肟酸。

上述现有技术中，氨噻肟酸的合成方法尚存在如下技术问题：

1.亚硝化反应工艺过程为非均相反应，不但反应速度慢导致周期长，而且收率较低。

2.氯化工艺过程中以氯气为氯化剂，氯气是一种毒性很大的气体，一旦发生泄露对操作人员的健康和环境安全都会带来不利影响，而且反应不易控制。

发明内容

本发明的目的在于避免上述现有技术中的不足之处，而提供一种适合于均相亚硝化反应的肟化剂体系，以提高反应速率，缩短生产周期。

本发明的目的还在于提供一种毒性较小，储运、使用安全方便，工艺操作易于控制，而且产率较高的氯化剂。

本发明的目的可以通过如下措施来达到：

本发明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于包括如下操作步骤：

①.均相肟化反应：制备2-羟肟乙酰乙酸乙酯[0014] 肟化剂采用亚硝酸钠加冰醋酸，其重量份数比例为亚硝酸钠：冰醋酸=1 ： 1〜 5，肟化剂的用量为乙酰乙酸乙酯用量的1〜3倍，在0°C〜5°C温度下，乙酰乙酸乙酯与肟化剂在溶剂中均相肟化反应1〜4小时制得2-羟肟乙酰乙酸乙酯；

②.甲基化反应：制备2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯

 将步骤①制备的2-羟肟乙酰乙酸乙酯溶于一定量的溶剂中，在相转移催化剂的作用下，加入甲基化试剂硫酸二甲酯进行甲基化反应，控制反应体系的温度为5°C〜15°C， PH值为8〜10，反应时间为2〜4小时，硫酸二甲酯的用量为乙酰乙酸乙酯的1〜1. 5倍， 制得2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯；

③.三光气氯化反应：制备4-氯-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯

将步骤②制备的2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯溶于一定量的溶剂中，加入一定量的有机碱，再加入三光气溶液，其中，三光气的重量份数为乙酰乙酸乙酯的0. 4〜1. 0倍，有机碱的重量百分数为三光气的〜5%，控制反应体系温度为10°C〜20°C，反应时间为1〜 3小时，制得4-氯-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯；

④.环合反应：制备氨噻肟酸乙酯

将步骤③制备的4-氯-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯与硫脲、醋酸钠溶于一定量的溶剂中，其中，硫脲与醋酸钠的用量分别为乙酰乙酸乙酯用量的0. 3〜0. 7倍和0. 5〜1. 2倍， 在相转移催化剂作用下，控制反应温度在20°C〜40°C之间，反应3〜5小时，调节pH值，降温析晶，得氨噻肟酸乙酯；

⑤.水解：制备氨噻肟酸粗品

将步骤④制备的氨噻肟酸乙酯溶于一定量的氢氧化钠溶液中，氢氧化钠溶液的浓度为：氢氧化钠：水=1 ： 3〜8，氢氧化钠溶液的用量为氨噻肟酸乙酯的2〜8倍，控制温度在20°C〜50°C之间，搅拌反应2〜5小时，反应完全后，用活性炭脱色，调节pH值，降温析晶，得氨噻肟酸粗品；

⑥.精制：制备氨噻肟酸产品

氨噻肟酸在适当溶剂中回流1〜8小时，降温析晶，得到精制的氨噻肟酸产品。

本发明的发明人采用亚硝酸钠加冰醋酸替作为肟化剂，替代了传统工艺中一直沿用的亚硝酸钠加硫酸肟化剂，使反应由非均相反应转化为均相反应，缩短了反应时间，提高了肟化产物的收率。采用固态的三光气作为氯化剂，代替了传统工艺的氯气氯化剂，解决了氯气毒性大、反应不易控制的问题，消除了以氯气作为氯化剂，一旦发生泄露对操作人员的健康和环境安全都会带来不利影响。从而完成了本发明的任务。

本发明的目的还可以通过如下措施来达到：

本发明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步骤①所述的溶剂为乙醇或乙二醇的水溶液，水溶液的体积比例为乙醇或乙二醇：水=1 ： 1〜3，水溶液用量为乙酰乙酸乙酯重量的2〜5倍。

本发明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步骤②所述的溶剂为二氯甲烷或氯仿，用量为乙酰乙酸乙酯体积的1〜2倍。

本发明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步骤②所述的相转移催化剂是四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇中的一种，相转移催化剂的用量为乙酰乙酸乙酯体积的0. 5%〜10%。

本发明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步骤②所述的调节pH值所用的碱是碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠中的一种。

本发明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步骤③中所述的溶剂是氯仿、二氯乙烷或环已烷中的一种，溶剂的用量为乙酰乙酸乙酯体积的1〜4倍。

本发明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步骤③中所述的有机碱为DMF、吡啶或三乙胺中的一种。

本发明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步骤④中所述的溶剂是甲醇、乙醇，或甲醇、乙醇与水的混合物，其中，混合物的体积比例是甲醇（乙醇）：水=1 ： 1〜2，溶剂的体积用量为乙酰乙酸乙酯体积的2〜5倍；所述的相转移催化剂为四甲基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基溴化铵、苄基三甲基氯化铵或聚乙二醇中的一种，相转移催化剂的用量为乙酰乙酸乙酯重量的0.5%〜10%。所述pH值的范围为6〜8。

本发明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步骤⑤中所述的pH值的范围为2〜3。

本发明的氨噻肟酸的合成方法，其特征在于步骤⑥中所述的溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷或氯仿中的一种。

本发明的氨噻肟酸的合成方法相比现有技术产生了如下积极效果：

1.提供了一种适合于均相亚硝化反应的肟化剂体系，以提高反应速率，缩短生产周期。

2.提供了一种毒性较小，储运、使用安全方便，工艺操作易于控制，而且产率较高的三光气氯化剂。

3.氨噻肟酸乙酯的收率≥95. 4% ；氨噻肟酸粗品的收率≥94. 4% ；氨噻肟酸成品的收率≥90. 5%。

4.氨噻肟酸成品的纯度≥99. 06%，熔点:182. 1°C〜183. 9°C。 

具体实施方式

本发明下面将结合实施例作进一步详述：

 ①.均相肟化反应：制备2-羟肟乙酰乙酸乙酯

在三口瓶中加入乙醇水溶液（体积比1 ： 2)60mL、乙酰乙酸乙酯20mL、亚硝酸钠 10g，搅拌，温度0〜5°C下，滴加30g冰醋酸，1h加完，加完后继续搅拌反应池，用氯仿25mL 萃取，分液，有机相直接用于下一步反应。

 ②.甲基化反应：制备2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯

将步骤①制备的2-羟肟乙酰乙酸乙酯有机相转移到烧瓶中，加入20%的碳酸钠溶液100mL和0.4g聚乙二醇。然后，开始滴加硫酸二甲酯19mL，控制反应温度为10°C〜 14°C，pH值为8〜10，1h滴加完毕，加完后保温池。加入氯仿20mL，萃取分液。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去氯仿得黄色油状物。

③.三光气氯化反应：制备4-氯-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯

先将10g三光气溶于20mL氯仿，并加入0. 5mLDMF，配成三光气溶液，再滴加到步骤 ②制备的2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯中，控制反应温度为15°C〜17°C，反应时间为2. 5h，反应完毕后水洗，分层。用40mL氯仿萃取，有机相减压蒸馏除去氯仿得黄色油状物。

④.环合反应：制备氨噻肟酸乙酯

在烧瓶中加入体积比为1 ： 1的甲醇水溶液60mL，加入8g硫脲、16g醋酸钠和聚乙二醇0. 4g，在30〜35°C温度下，滴加步骤③制备的4-氯-2-甲氧亚胺乙酰乙酸乙酯，滴加时间为1. 5h，滴加完毕，再保温反应2h，用碳酸钠溶液调节pH值至7. 0〜7. 5，降温至0°C 以下析出晶体，离心、干燥得黄色结晶即氨噻肟酸乙酯，收率为96. 0%。

⑤.水解：制备氨噻肟酸粗品

将步骤④制备的氨噻肟酸乙酯溶于95mL20 %的氢氧化钠溶液中，控温25 °C〜 30°C，搅拌反应池。反应完全后，用活性炭脱色，然后用盐酸调节pH值至2. 5〜3. 0，降温至0°C以下析出晶体，离心、干燥得氨噻肟酸粗品，收率为94. 6%。

⑥.精制：制备氨噻肟酸产品

将氨噻肟酸粗品在甲醇中加热回流6h，降温至0°C以下析出晶体，离心、干燥即得到氨噻肟酸精制产品，纯度99. 17%，收率90. 5%，熔点182. 1〜183. 9°C。