氨苄西林钠的制备方法

氨苄西林钠(Ampicillin sodium)化学名D-a氨基苄青霉素，是全世界第一个应用于临床的广谱半合成青霉素。氨苄西林钠属于β-内酰胺类抗生素，它可抑制和干扰敏感细菌细胞壁的合成而达到抗菌作用，对于革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌都具有较强的抗菌能力。氨苄西林钠治疗肠球菌心内膜炎、敏感细菌所致的肺炎、胆管感染和尿路感染有满意疗效。其由于毒性小，作用强，药物体内吸收快，分布均匀，不易产生耐药性，具有较好的理化性质，有效期长，因此几十年来在临床方面得到广泛的应用。由于氨苄西林钠属于青霉素类产品，其在临床上药疹和热原反应的反馈比较多，针对反馈的信息，分析认为是高分子的微量杂质所致，这些微量杂质就包括氨苄钠聚合物。

氨苄西林钠

氨苄西林钠为白色或类白色粉末或结晶，无臭或微臭，味微苦，有引湿性，在水中易溶解，在乙醇中略溶，在乙醚中不溶。氨苄西林钠国内生产厂家较多，多采用喷雾干燥法、冷冻干燥干法、溶媒结晶法生产。喷雾干燥法是将氨苄西林钠碱溶、再喷干，收率上损失比较小；溶媒结晶法是通过异辛酸钠和氨苄西林的二异丙胺盐发生复分解反应，收率相对较低，但其产品质量具有明显优势，尤其是氨苄西林钠聚合物，远远低于冻干法。冷冻干燥法就是把氨苄西林碱溶，经除热原、除菌工艺后注入冷冻干燥机，冻干机将氨苄西林钠液体预降温至共晶点以下冻结成固体，然后在高真空条件下使水蒸气直接从固体中升华出来，而氨苄钠本身剩留在冻结的冰架中，从而达到干燥的要求。

现有的冷冻干燥法制备氨苄西林钠采用氨苄西林、氢氧化钠、注射用水来制备，氨苄西林与氢氧化钠溶液中和反应生成氨苄西林钠溶液，氨苄西林钠水溶液极不稳定，需快速低温冷冻，放置时间或冻结时间稍长易造成制品杂质急剧增长。传统工艺氨苄西林钠水溶液的共晶点温度在-30～-32℃，所以完全冻结氨苄西林钠水溶液冻干机冷冻箱温度至少需要-35℃～-40℃，降温冻结时间较长，大约需要30-60分钟。此外，产品升华干燥时间长，能耗较高，升华干燥温度高也会造成产品杂质升高，质量不稳定，结果就造成冻干氨苄西林钠杂质不如溶媒法生产的质量好。

制备方法

本发明为解决现有技术中采用冷冻干燥法制备氨苄西林钠晶体时，冻结温度低、冻结时间长，升华干燥时间长，产品质量差，不稳定等问题，提供了一种氨苄西林钠晶体的生产工艺，通过改变碱溶过程中的原料，加入叔丁醇、维生素C和EDTA-二钠，提高了冻结温度，缩短了达到共晶点的冻结时间，提高了升华速率，同时获得的氨苄西林钠稳定性好，质量高。

氨苄西林钠晶体的生产工艺，包括以下步骤：

A、原料准备：按重量份数计，准备以下原料：氨苄西林40-60份，10％氢氧化钠溶液40-60份，注射用水35-55份，叔丁醇9-13份，维生素C1-2份，EDTA-二钠0.1-0.2份；

B、碱溶：向反应釜中加入注射用水、叔丁醇，开启搅拌，依次加入氨苄西林、EDTA-二钠搅拌成悬浮溶液，然后加入10％氢氧化钠溶液至悬浮溶液完全溶解，控制碱溶溶液终点pH值为9.3-9.8，反应完成后，向反应釜内加入维生素C和碱溶溶液总体积1-3‰的活性炭搅拌均匀；经过长期的研究，总结到pH值应控制在9.3-9.8，太低，反应不彻底影响收率，太高易造成过碱，影响杂质；

C、冻结：将步骤B得到的溶液经脱碳、精密过滤后均匀灌入冻干设备内，进行冻干处理，将溶液降温至-35～-40℃，冻结保持0.5-1小时；

D、升华干燥：冻结保持完成后，于冻干箱中进行干燥处理；

E、出料、磨粉、分装：将干燥完成的产品经磨粉后，分装即得氨苄西林钠晶体成品。