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氨苄西林钠的应用

发布日期:2019/1/21 11:34:15

背景及概述[1][2]

氨苄西林钠(AmpicillinSodium)为广谱半合成青霉素类抗生素类药物,通过抑制细菌细胞壁合成发挥杀菌作用,对溶血性链球菌、肺炎链球菌和不产青霉素酶葡萄球菌具较强抗菌作用。氨苄西林对草绿色链球菌亦有良好抗菌作用,对肠球菌属和李斯德菌属的作用优于青霉素。氨苄西林钠可以用于肌内注射或者静脉注射。

临床上主要用以治疗敏感细菌所致的上、下呼吸道感染、胃肠道感染、尿路感染、皮肤、软组织感染、脑膜炎、败血症、心内膜炎等。它的注意事项与青霉素钠近似,对青霉素耐药的细菌感染不宜应用,对青霉素过敏的也不应当使用。

性质及结构[1]

氨苄西林钠舒巴坦钠是一种医学上的注射用药。别名有舒他西林、优力新、舒氨新、优立新、舒氨西林、氨苄西林-舒巴坦。其抗菌作用机制与青霉素G相同,系通过与细菌主要青霉素结合蛋白结合,干扰细菌细胞壁的合成而起抗菌作用。其作用特点是广谱,不耐青霉素酶。适用于治疗敏感菌,包括产β-内酰胺酶菌株所致的呼吸道感染、肝胆系统感染、泌尿系统感染、皮肤软组织感染。治疗需氧菌与厌氧菌混合感染,特别是腹腔感染和盆腔感染等。

但是氨苄西林钠舒巴坦钠在生产和贮存过程中不稳定,容易引入杂质,例如生产过程中有残留溶剂、贮存过程中发生降解产生其他聚合物等,这些杂质在临床上用药会引起过敏等不良反应,而对用药安全性产生严重影响,不利于临床上安全用药。

氨苄西林钠为白色或类白色粉末或结晶,无臭或微臭,味微苦,有引湿性,在水中易溶解,在乙醇中略溶,在乙醚中不溶。氨苄西林钠国内生产厂家较多,多采用喷雾干燥法、冷冻干燥干法、溶媒结晶法生产。喷雾干燥法是将氨苄西林钠碱溶、再喷干,收率上损失比较小;溶媒结晶法是通过异辛酸钠和氨苄西林的二异丙胺盐发生复分解反应,收率相对较低,但其产品质量具有明显优势,尤其是氨苄西林钠聚合物,远远低于冻干法。

冷冻干燥法就是把氨苄西林碱溶,经除热原、除菌工艺后注入冷冻干燥机,冻干机将氨苄西林钠液体预降温至共晶点以下冻结成固体,然后在高真空条件下使水蒸气直接从固体中升华出来,而氨苄钠本身剩留在冻结的冰架中,从而达到干燥的要求。


氨苄西林钠分子式

应用及生产现状[3]

氨苄西林钠(Ampicillin sodium),是全世界第一个应用 于临床的广谱半合成青霉素。氨苄西林钠属于β-内酰胺类抗生素,它可抑制和干扰敏感细 菌细胞壁的合成而达到抗菌作用,对于革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌都具有较强的抗 菌能力。氨苄西林钠治疗肠球菌心内膜炎、敏感细菌所致的肺炎、胆管感染和尿路感染有满 意疗效。其由于毒性小,作用强,药物体内吸收快,分布均匀,不易产生耐药性,具有较好的 理化性质,有效期长,因此几十年来在临床方面得到广泛的应用。

由于氨苄西林钠属于青霉 素类产品,其在临床上药疹和热原反应的反馈比较多,针对反馈的信息,分析认为是高分子 的微量杂质所致,这些微量杂质就包括氨苄钠聚合物。氨苄西林钠在制备的过程中,氨苄西林的水溶液很容易形成聚合物。它是通过一 个氨苄青霉素分子中侧链上的游离氨基向另一个氨苄青霉素分子中的β-内酰胺环亲核性 进攻后形成的具有链状结构的化合物。

通过快原子轰击质谱和红外线吸收光谱确证,它们分别是二聚物、三聚物、四聚物、五聚物,其主体成分为二聚物。二聚物是氨苄西林钠过敏反 应的主体过敏源之一。出于减少氨苄西林钠过敏反应的目的,国家2005版药典增加了氨苄 西林钠二聚物控制项,并将其指标定在了4.5%以下,对于该指标的控制,国内各生产的厂 家都面临较大的压力,其中最困难的是采用冻干法生产氨苄钠的厂家,2005版药典刚实施 时,冻干法生产出的氨苄钠二聚物指标很多都在边缘上,冻干法生产厂家面临停产的境地, 必须采取措施降低二聚物含量,彻底解决生产上的被动。

同时,现有的冷冻干燥法制备氨苄西林钠采用氨苄西林、氢氧化钠、注射用水来制备,氨苄西林与氢氧化钠溶液中和反应生成氨苄西林钠溶液,氨苄西林钠水溶液极不稳定,需快速低温冷冻,放置时间或冻结时间稍长易造成制品杂质急剧增长。

传统工艺氨苄西林钠水溶液的共晶点温度在-30~-32℃,所以完全冻结氨苄西林钠水溶液冻干机冷冻箱温度至少需要-35℃~-40℃,降温冻结时间较长,大约需要30-60分钟。此外,产品升华干燥时间长,能耗较高,升华干燥温度高也会造成产品杂质升高,质量不稳定,结果就造成冻干氨苄西林钠杂质不如溶媒法生产的质量好。

氨苄西林钠粉末

制备 [3]

在反应器中加入2-4℃的注射用水50ml、叔丁醇16ml,开启搅拌,依次加入氨苄西林55g、EDTA-二钠0.17g搅拌成悬浮溶液,缓慢加入4℃以下10%氢氧化钠溶液50ml至溶液半透亮,溶液终点pH值控制在9.4反应完成后,向反应釜内加入维生素C1.7g和溶液总体积1-3‰的活性炭搅拌均匀。将反应完成的溶液经脱碳、0.2um精密过滤后均匀灌入冻干设备料盘内,启动冻干程序,将溶液降温至-37~-40℃,冻结保持0.6小时。

冻结保持完成后,进入干燥准备段,开启真空装置对冻干箱体抽真空,真空值达到50%时,进入主干燥段,将冻干前箱板层升温至32-37℃保持3.8小时,继续升温至57-63℃保持12小时。二期干燥段,将冻干箱体真空值为35%,冻干前箱板层温度保持在57-63℃,时间0.7小时,关闭冻干机前后箱体主阀,测压力升,一分钟真空度升值不超36%可停机。将冷冻干燥完成的产品卸入料桶内,经磨粉机磨粉、筛网过筛后,分装入铝桶内,即得氨苄西林钠晶体成品。

主要参考资料

[1] 李润妍, 周尚, 龚俊波. 氨苄西林钠溶析结晶的工艺研究[J]. 中国抗生素杂志, 2011, 36(9):676-679.

[2] 李秋元, 陈建军, 王艳,等. 结晶法氨苄西林钠工艺研究[J]. 中国抗生素杂志, 2005, 30(1):56-57.

[3] 王杰, 刘新娜, 侯建军,等. 溶媒法合成氨苄西林钠的工艺优选[J]. 当代医药论丛, 2011, 09(7):239-239.