2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的应用及制备

背景及概述

2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺又称2-异丙基-4-甲基-3-氨基吡啶，分子式C9H14N2，分子量150.22，淡黄色固体，分子中含有吡啶基团、胺基、异丙基官能团，有较多反应位点，是常见医药化工中间体。2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺可用于制备治疗胰腺癌、结肠直肠癌和肺癌的KRASG12C抑制剂，亦为索托雷塞中间体，本文简述其制备工艺。

应用

2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺属于吡啶胺类化合物，是一类具有吡啶结构的有机化合物，包括多种衍生物和同分异构体，常用作溶剂、配体、中间体等，在有机合成、药物化学、材料科学等领域有广泛的应用。2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺用作制备KRASG12C抑制剂的试剂，可用于实验室研发过程和化工生产过程中，主要用于制备治疗胰腺癌、结肠直肠癌和肺癌的KRASG12C抑制剂。2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺为索托雷塞制备关键中间体。索托雷塞又称索托拉西部，是近40年研究后经FDA批准的第一款KRAS靶向药，针对既往接受过至少1种全身治疗的KRAS G12C突变型局部晚期或转移性非小细胞肺癌NSCLC成人患者。该药于2021年5月经美国FDA批准上市。

制备

2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成反应式如下图：

图1 2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺的合成反应式

实验操作：

反应釜中加入20%发烟硫酸720ml和2-异丙基-4-甲基吡啶140g，升温至160℃，缓慢滴加250g溴素，在160~170℃反应15小时，反应液冷至室温，倒入冰水中，用碳酸钠调节pH=10~11，水蒸气蒸馏，得到3-溴-4-甲基吡啶171g收率 66%。高压反应釜中加入甲醇300ml，3-溴-4-甲基吡啶150g，硫酸铜5g，通入氨气至压力达到5atm，加热至160度，反应8小时，冷却，抽滤，滤液减压浓缩，得到固体用乙酸乙酯重结晶，得到2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺89g，收率95%。

参考文献

[1] CN100460394C