Remodelin(Histone Acetyltransferase抑制剂)

背景^[1-7]

Remodelin(Histone Acetyltransferase抑制剂)是一种有效的acetyl-transferase NAT10抑制剂。Remodelin通过抑制NAT10介导微管重组而补救LMNA耗尽细胞的核形状，并改善细胞核形状和HGPS细胞的健康状态。Remodelin可能因此为缓解营养不良和早衰疾病提供了治疗可能。组蛋白乙酰转移酶（HAT）是通过从乙酰-CoA转移乙酰基以形成ε-N-乙酰赖氨酸而使组蛋白上保守的赖氨酸氨基酸乙酰化的酶。DNA缠绕在组蛋白上，通过将乙酰基转移到组蛋白，可以打开和关闭基因。

通常，组蛋白乙酰化增加基因表达。通常，组蛋白乙酰化与转录激活相关并与常染色质相关。常染色质紧密度较低，使转录因子更容易与DNA上的调节位点结合，从而导致转录激活。当它首次被发现时，人们认为赖氨酸的乙酰化会中和通常存在的正电荷，从而降低组蛋白与（带负电的）DNA之间的亲和力，从而使转录因子更容易接近DNA。

从那时起，研究已经出现，表明赖氨酸乙酰化和其他翻译后的修饰组蛋白产生特定蛋白质-蛋白质相互作用结构域的结合位点，例如结合乙酰基赖氨酸的溴结构域。组蛋白乙酰转移酶还可以乙酰化非组蛋白蛋白，例如核受体和其他转录因子，以促进基因表达。组蛋白乙酰转移酶在细胞内起许多生物学作用。染色质是在细胞核中发现的蛋白质和DNA的组合，并且随着不同的细胞事件（例如DNA复制，DNA修复和转录）发生，它经历许多结构变化。

细胞中的染色质可以在两种状态下发现：浓缩和未浓缩。后者称为常染色质，具有转录活性，而前者称为异染色质，是转录失活的。组蛋白包含染色质的蛋白质部分。有五种不同的组蛋白：H1，H2A，H2B，H3和H4。当除了H1之外的每个组蛋白亚型中的两个形成四元复合物时，形成核心组蛋白。该八聚体复合物与其周围盘绕的147个碱基对DNA结合，形成核小体。组蛋白修饰调节染色质的包装。

DNA的包装水平对于基因转录是重要的，因为转录机制必须能够接近启动子以便发生转录。通过HAT中和带电荷的赖氨酸残基允许染色质去浓缩，使得该机器可以获得待转录的基因。然而，乙酰化并不总是与增强的转录活性相关。

应用^[8][9]

Remodelin(Histone Acetyltransferase抑制剂)可用于N-乙酰基转移酶10在急性髓细胞白血病中的作用及机制研究：

N-乙酰基转移酶10(N-acetyltransferase 10,NAT10)是GCN5相关N端乙酰基转移酶(GCN5-related N-acetyltransferase,GANT)家族成员,最早是在人端粒酶逆转录酶hTERT的启动子区被发现的。发现NAT10在急性髓细胞白血病细胞中也存在高表达,通过GO及KEGG数据库分析与其可能存在相互作用的蛋白的相关通路我们发现NAT10可能与端粒酶长度维持、细胞周期调控、RNA合成装配及髓细胞分化调节相关。

用NAT10特异性抑制剂Remodelin下调NAT10表达,通过实时荧光定量PCR和western blot验证NAT10的表达水平变化以证实Remodelin的效用;应用CCK-8法检测NAT10对急性髓细胞白血病细胞增殖活性的影响;应用Annexin V-FITC/PI双染流式细胞术检测Remodelin单药或联合caspase抑制剂Z-VAD-FMK对急性髓细胞白血病细胞凋亡的影响

参考文献

[1] Larrieu D,et al.Science.2014,344(6183),527-532.

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[9] 梁佩淇.N-乙酰基转移酶10在急性髓细胞白血病中的作用及机制研究[D].中国医科大学,2018.