一锅法合成DL-硒代蛋氨酸的方法

背景技术

硒(Se)是人体必须微量元素，缺硒会使人体生理功能紊乱，并导致克山病等疾病的发生。人体内部分含硒的酶类可清除过氧化物，预防细胞损伤的作用，硒又是一种抗氧化剂，对重金属有较强的拮抗作用，因此硒的药理学、生物学和生物化学性质引起了人们的兴趣，含硒药物的开发已成为一个研究热点。DL-硒代蛋氨酸作为生命体中一种天然有机硒化物，目前正在逐渐取代传统的亚硒酸钠等无机物成为补硒来源，同时作为其他含硒药物的中间体，逐渐成为含硒化合物开发的重点。

目前，DL-硒代蛋氨酸的制备方法主要是2种：

（1）a-氨基丁内酯盐酸盐和甲硒醇钠加成开环法（见申请号为CN201110152981.8的中国发明专利)：使用a-氨基丁内酯盐酸盐与甲硒醇钠加成开环，而甲硒醇钠的制备需要有毒且恶臭的二甲基二硒醚为原料，难以规模化生产。

（2）高胱氨酸法（见申请号为CN20121006664.X的中国发明专利）：即使用a-氨基保护高丝氨酸内酯与金属二硒化物反应生成a-氨基保护的二硒代高胱氨酸，再经还原与去保护得到硒代蛋氨酸，该方法虽然避免了使用有剧毒且恶臭的二甲基二硒二硒醚，但是操作步骤繁琐。我们的大量研究发现，分步处理的每一个过程中都有恶臭的有毒味道，且在烷基化步骤中使用昂贵、易挥发、剧毒的碘甲烷为烷基化试剂，造成产品颜色过深，纯化困难。

综上，已有的DL-硒代蛋氨酸的制备方法在制备过程中会产生大量有毒且恶臭的二甲基二硒醚，对环境不友好，损伤操作人员身体健康，或操作步骤繁琐收率低，部分步骤原料昂贵且危险而可操作性不强。

制备方法

称量3.95g硒粉加入250mL四口瓶中，加100mL THF溶液，室温搅拌成硒粉悬浊液，通入N2，在N2气氛保护下分批加入LiH，加热搅拌反应4h，然后向反应液中投入12g的苄氧羰基-L-高丝氨酸内酯，回流反应过夜，静置降温至室温后，降温搅拌至内温达到-25℃，在氮气保护下，少量多次的向反应液中加入共1.6g的LiH固体；取7.9g的三氟甲磺酸甲酯，用20mL的THF溶解，加入反应液中，反应过夜，静置到内温升至室温；加热搅拌，滴加50mL的质量分数为10%的HBr的1，4-二氧六环溶液，反应完全后，冷却至室温，抽滤得固体；固体加40mL H₂O溶解，取2.11g单水氢氧化锂加入混合液中，室温搅拌30min，然后加EtOH搅拌10min，抽滤得固体用乙醇与水混合液洗涤，抽滤，烘干，称量得DL-硒代蛋氨酸白色固体8.99g，总产率92.04%，HPLC含量：98.76%。

参考文献

[1]苏州至善化学有限公司. 一种采用一锅法合成硒代蛋氨酸的方法:CN201810795491.1[P]. 2021-03-23.