蜂毒素抗癌作用研究进展

蜂毒是一种由工蜂毒腺和副腺分泌的毒液，主要含有蛋白质多肽类、酶类、生物胺类和其他物质。蜂毒素是蜂毒中的主要功能物质，约占蜂毒干重的50%，是一种水溶性阳离子两亲多肽。它具有多种药理作用，比如抗炎、镇痛，还可以有效地治疗类风湿关节炎，对关节起保护作用。

蜂毒素也具有抗菌作用，在体外对MRSA菌株的作用比对其他革兰阳性菌更为显著，更利于增强MRSA诱导的伤口的愈合。此外，其对肿瘤细胞的毒性作用更是引起了学者的注意，本文将蜂毒素抗肿瘤作用的机制做一个大致的总结。

直接杀伤肿瘤细胞

蜂毒素作为单体在中性水溶液中是以随机的卷曲结构存在的，而随着pH值以及离子强度的增高，它自我交联，形成螺旋的四聚体结构。有研究发现在不同的溶液中蜂毒素的螺旋结构区域及螺旋间的角度是不同的。螺旋结构中螺旋的表面是前21个极性的氨基酸，螺旋的另一面是非极性氨基酸。这个两亲性是膜结合肽和膜蛋白跨膜螺旋的特征。

这个特征决定了蜂毒肽容易融入和破坏天然的和合成的磷脂双分子层，从而抑制细胞生长发育，对肿瘤细胞有强烈的细胞毒素作用。因为蜂毒肽是破坏细胞膜而导致细胞的死亡，所以它不用进入细胞，在细胞外即可显示出其破坏肿瘤细胞毒性。郭炬等学者在研究蜂毒肽对LNcap细胞的抑制作用中，发现蜂毒肽对LNcap细胞有很强的抑制作用，且蜂毒肽的浓度越高对癌细胞的抑制率越高。

诱导肿瘤细胞凋亡

细胞凋亡是一个细胞自杀程序，包含一系列形态学和生物化学的变化，绝大多数疾病的发病机理与细胞凋亡有关。诱导细胞凋亡的途径主要有内质网途径(如Ca2+通道的影响)，线粒体凋亡途径，死亡受体途径和其他因素(如肿瘤细胞的放射敏感性)。

Ca2+通道的影响

当Ca2+从内质网中被释放进入细胞质后会激活内质网附近的calpain，然后作用于胱天蛋白酶12(caspases-12)使之活化并释放入细胞质，从而诱导细胞凋亡。

蜂毒素能够增加细胞膜对离子的渗透能力，尤其是Na+和Ca2+。Ca2+可以携带信号激活细胞来执行其程序功能。SARIS研究发现钙超载可以诱导细胞凋亡，并且是由多种细胞建立起来的。CHU等研究发现蜂毒素在人骨瘤细胞MG63中能够通过L型Ca2+通道诱导Ca2+内流，使细胞内Ca2+浓度升高，导致细胞裂解从而引起MG63细胞凋亡，而且Ca2+内流不依赖于蛋白激酶C和磷脂酶A2的活性。

线粒体凋亡途径

细胞凋亡调控的活动中心是线粒体，线粒体在凋亡因子的刺激下释放出细胞色素C等促凋亡因子，促凋亡因子再激活细胞内凋亡蛋白酶caspases，活化后的caspases又反过来作用于线粒体，促进其释放细胞色素C。Bcl-2家族蛋白可以调节线粒体通透性转换孔，进而调节细胞色素C从线粒体释放到胞浆，并且在细胞凋亡调控中起关键作用。李玉梅等研究发现，蜂毒素能够诱导U2OS细胞凋亡，并且可以促使U2OS细胞抗凋亡蛋白Bcl-2及Bax蛋白表达发生变化，Bax/Bcl-2比率变化，先激活caspases-9，再激活caspases-3，最后诱导细胞发生凋亡。张晨用不同浓度的蜂毒素处理BEL-7402细胞后，细胞线粒体膜蛋白7A6表达率均有所上升，且表达率随着蜂毒素浓度的升高而升高，对肝癌细胞凋亡具有促进作用。

死亡受体途径

死亡受体介导细胞凋亡的途径主要是通过跨膜受体将信号从胞外传到胞内，衔接蛋白和受体结合后，执行蛋白再与衔接蛋白结合，从而诱导细胞凋亡。其途径主要包括活化诱导的肿瘤坏死因子受体、肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体和FAS/FASL。张晨用蜂毒素处理BEL-7402细胞后，根据RT-PCR扩增结果发现蜂毒素对细胞凋亡相关的Fas蛋白产生影响，初步认为蜂毒素对BEL-7402细胞的诱导凋亡与Fas蛋白表达有关。