酮缬氨酸钙的制备

介绍

酮缬氨酸钙（Calcium alpha-ketovaline），分子式 为C10H14CaO6。酮缬氨酸钙是复方α‑酮酸片(开同)的主要成分之一。α‑酮酸及其衍生物在食品、 日化和医药等方面显示出了日益广阔的应用前景。在食品应用上，可作为运动营养饮料的 成分；在功能型护肤化妆品中，能起到很好的保湿、防皱、防缩、抗老化和抗过敏作用。在医 疗应用上，复方α‑酮酸片可治疗因慢性肾功能不全而造成的损害，并可作为治疗尿毒症的 特效药。肾功能衰竭患者服用复方α‑酮酸片，并配合低蛋白饮食，可减轻肾小球的高滤过， 保护肾单位，对轻、中度慢性肾功能衰竭患者，可减轻症状，延缓病情进展；对重度慢性肾功 能衰竭患者，则可以改善其营养不良状况，是相应的氨基酸的替代品。

图一 酮缬氨酸钙

合成

以往合成方法的缺点

据文献报道，酮缬氨酸钙的合成主要有以下几种方法：路线1(He lvetica  Chimica Acta,1982,65(7):2024‑2028.)采用格式试剂与草酸二乙酯反应，然后将酯成钙 盐，该方法摩尔收率较高，但反应条件苛刻，需无水、高纯度氮(氩)气氛和低温条件，特别是 较低的温度，在工业条件下较难控制。路线2(JP54103824A和CN101514154)采用海因与丙酮 反应生成亚异丙基海因，亚异丙基海因再经过水解、成盐得到产品，该路线采用海因、丙酮， 氯化钙等为原料，原料简单比较适合工业化，但应该考虑水解时分解产生的大量氨气和碳 酸根造成的环境污染。路线3腈醇为原料(Synthesis,1 971,(10):538‑539.)，经过反应，转 化为α‑羟基‑N‑叔丁基酰胺，再氧化成酮胺，接着水解，最后成盐得到目标产物。路线4 (Tetra hedron Letters,1978,48:4809‑4810.)用相应的酮和有机锂试剂进行加成‑消去 反应，生成相应的酮酸酯，再经水解一皂成盐得到目标产物。路线3、路线4原料昂贵、毒性 大、污染严重、反应步骤多、成本高，因此不适合工业化生产。

发明专利CN201210171694.6公开了一种制备α‑酮缬氨酸钙的方法，其反应机理 为：在甲醇钠甲醇溶液中，草酸二乙酯迅速发生酯交换生成草酸二甲酯，异丁醛滴入后，在 甲醇钠的作用下自身发生羟醛缩合，然后在甲醇钠催化作用下，又与草酸二甲酯发生酯交 换，迅速脱去一份甲酸甲酯后生成环内酯，然后在碱水的作用下开环，生成α‑酮缬氨酸钠盐，然后酸化，萃取，洗涤，调pH，成盐，精制得α‑酮缬氨酸钙。该制备方法缺点在于，使用合 成原料依旧较多，增加了生产成本，合成路线较复杂，产品的摩尔收率也较低(没有能够超 过80％)。

新合成方法

将5‑异丙基‑4,4’‑二甲基二氢呋喃‑2,3‑二酮170.21g(1mol)溶于甲醇1500g中， 充分搅拌溶解，控温0℃至55℃，加入氢氧化钙74.09g的740.9g丙三醇溶液，搅拌反应8小 时，降温0℃结晶2小时，过滤，得酮缬氨酸钙粗品140g,摩尔收率90％。将酮缬氨酸钙粗品140g加入20％甲醇水溶液中，升温至55℃溶解，降温0℃结晶2 小时，过滤，得酮缬氨酸钙粗品123g,摩尔收率87.8％。HPLC纯度99.9％[1]。

图二 酮缬氨酸钙的制备

该方法使用了5‑异丙基‑4,4’‑二 甲基二氢呋喃‑2,3‑二酮和氢氧化钙为主要原料制备，该新方法成本低、制备方法简单、合 成路线短且对环境友好；使用该新方法的酮缬氨酸钙精制品的纯度高(99.9％)，摩尔收率高达87.8％， 适用于工业化大生产，有利于酮缬氨酸钙在产业上的广泛应用。

参考文献

[1]丁东,洪荣川,袁明华等.一种酮缬氨酸钙的制备新方法[P].重庆市:CN109761801B,2021-10-01.