枸橼酸喷托维林缓释微囊的制备

背景技术

枸橼酸喷托维林(pentoxyverine citrate，PC)，又名咳必清，是一种广泛应用的成瘾性镇咳药。其不仅对呼吸中枢有直接抑制作用，而且还有微弱的阿托品作用，可以轻度抑制支气管内的感受器，减弱咳嗽反射，大剂量可使痉挛的支气管松弛，常配合祛痰药治疗伴有剧烈干咳的急性呼吸道炎症。临床上多用于上呼吸道感染引起的无痰干咳和百日咳等，尤其适用于儿童用药。一次口服给药后作用可持续4～6h，药物半衰期为2~3h。目前上市剂型主要为片剂、滴丸剂和溶液剂，因药物作用时间短，一日需给药3~4次，患者顺应性不佳。

壳聚糖和海藻酸钠是自然界广泛存在的天然高分子多糖，两者具有良好的生物相容性和可降解性，安全性良好。壳聚糖溶于稀醋酸后会在分子链上产生大批带有正电荷的伯氨基，海藻酸钠溶于水后可产生大量带负电荷的羧基，两溶液可以通过正、负电荷相互反应形成微囊。将药物制成微囊，可掩盖药物的不良气味，延长药物作用时间，维持稳定的血药浓度，满足患者用药需要，提高药物稳定性等。目前，微囊已作为一种契合临床用药需求的缓、控释制剂和靶向制剂，应用于多种药物。本文将制备枸橼酸喷托维林缓释微囊，作为一种缓释制剂中间体，能够有效地降低血药浓度波动，减少给药次数，从而提高患者的顺应性，为进一步研发枸橼酸喷托维林缓释制剂提供参考。

制备方法

1、枸橼酸喷托维林微囊的制备

取海藻酸钠0.4g、枸橼酸喷托维林0.4g分散在20mL纯化水中，50℃加热溶解后，静置，待其充分溶胀，制得2%枸橼酸喷托维林海藻酸钠溶液。取壳聚糖0.5g，溶解在50mL1%醋酸溶液中，50℃加热溶解后，静置，待其充分溶胀，制得1%壳聚糖溶液。取无水氯化钙0.5g，分散在50mL纯化水中，制得1%氯化钙溶液。精密称取枸橼酸喷托维林0.2g，置50mL的量瓶中，用甲醇-水(1：1)定容，溶解混匀，再取10mL置100mL量瓶中，用甲醇-水（1：1)定容，溶解混匀，得枸橼酸喷托维林储备液。取枸橼酸喷托维林储备液5mL置100mL量瓶中，用甲醇-水（1：1)定容，混合均匀，得枸橼酸喷托维林对照品溶液。

2、复凝聚法制备枸橼酸喷托维林微囊

室温下将2%枸橼酸喷托维林海藻酸钠溶液以2mL·min^-1的速度滴加到1%氯化钙溶液中，并不断搅拌，用冰醋酸调节pH至3。同时用冰醋酸调节壳聚糖溶液pH至3。将两溶液混合，加入1mL戊二醛并不断搅拌，10℃水浴下反应1.5h，用氢氧化钠调节pH至5～6，再反应0.5h，过滤，纯化水洗涤3次，冷冻干燥，即得干燥的枸橼酸喷托维林微囊。

参考文献

[1]马晓星,李永吉,朱文全,等. 枸橼酸喷托维林缓释微囊的制备[J]. 中南药学,2021,19(11):2300-2303. DOI:10.7539/j.issn.1672-2981.2021.11.010.