十六烷基二酸单叔丁酯的测定与制备

概述

十六烷基二酸单叔丁酯是有机合成中重要的中间体，尤其在医药领域作为重要药物合成的中间体。其分子式为C₂₀H₃₈O₄，分子量为342.51，常温常压下表现为白色或近白色粉末或结晶，可溶于有机溶剂，可与一些不饱和化合物发生反应。十六烷基二酸单叔丁酯常用于实验室研发和化工医药合成，目前市场售卖的十六烷基二酸单叔丁酯均为进口产品，且市场价格较为昂贵，合成难度大，成本高[1]。

测定

有关研究建立了高效液相色谱-电雾式检测器法(HPLC-CAD)测定十六烷基二酸单叔丁酯有关物质[2]。以YMC Triart C 184.6×150 mm，3μm为色谱柱，乙腈-0.1%甲酸水溶液为流动相，梯度洗脱，流速1.0 mL·min^(-1)；CAD检测器雾化温度Low(35℃)，数据采集频率10 Hz。结果表明，十六烷基二酸单叔丁酯，十六烷二酸，十四烷二酸叔丁酯，十五烷二酸叔丁酯，十八烷二酸单叔丁酯和十六烷二酸二叔丁酯分离良好，且均在相应质量浓度范围内，相关系数r均大于0.99，线性关系良好。各杂质的回收率均在80%~120%范围内，RSD(n=9)均小于10%。本法操作简便，测定结果准确，重复性好，可用于十六烷基二酸单叔丁酯有关物质的检测，为药品质量的控制提供了重要参考依据[2]。

制备方法

方法一：以十六烷基二酸为起始原料，与草酰氯发生反应生成十六烷基单酰氯，十六烷基单酰氯再与叔丁醇发生酯化反应生成十六烷基烷基二酸单叔丁酯。本发明采取一条新的合成路线，降低了原材料成本，该合成方法反应条件温和，工艺操作简单，产物纯度高和生产效率高等特点，具有良好的应用前景[3]。

方法二：以十四烷基二酸、丙二酸环异丙酯为原料，4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂，在N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)作用下发生缩合反应；醋酸条件下与硼氢化钠还原；盐酸条件下回流水解；与草酰氯生成单酰氯再与叔丁醇酯化生成十六烷基二酸单叔丁酯[4]。

应用实例

德谷胰岛素是一种长效的基础胰岛素，主要是用于控制糖尿病患者的空腹血糖。作为一种新的基础胰岛素类似物，其半衰期约25h，作用时间超过40h，在给药后24h各时段血药浓度分布均匀，药代动力学曲线平稳，各年龄阶段的药代动力学曲线形状相似，肝肾功能受损患者的药代动力学特点与正常人无显著差异，给药间隔时间在8～40h内有效性和安全性不受影响，注射时间更灵活。与其他基础胰岛素相比，德谷胰岛素在1型糖尿病、2型糖尿病及糖尿病合并心血管疾病的患者中均能有效降糖，低血糖(包括夜间低血糖)风险低，体质量增加无显著差异。而我们本篇介绍的十六烷基二酸单叔丁酯则是制备该药物的重要中间体[5]。

参考文献

[1]王玉营;杨文茂;何伦云.长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法与流程.

[2]孙丽霞,刘发贵,徐志贫,等.HPLC-CAD法测定十六烷基二酸单叔丁酯有关物质[J].海峡药学, 2022(004):034.

[3]王玉营,杨文茂,何伦云.长链烷基二酸单叔丁酯的制备方法:CN202110119012.6[P].CN112939771A.

[4]宁夏医科大学王玉营.多肽类药物侧链长链烷基二羧酸衍生物的合成工艺研究.

[5]陈卫,付佩方,李涛,洪烨,余至杰.德谷胰岛素侧链合成的方法与流程.