十六烷基二酸单叔丁酯的制备与理化性质

十六烷基二酸单叔丁酯，英文名为16-(Tert-butoxy)-16-oxohexadecanoic acid，常温常压下为白色至类白色固体粉末，它不溶于水但是可溶于常见的有机溶剂例如二甲基亚砜和N,N-二甲基甲酰胺。十六烷基二酸单叔丁酯是德谷胰岛素侧链的合成中间体，它可由十四烷基二酸，丙二酸环异丙酯为原料通过缩合，水解反应制备得到，在生物化学基础研究领域中有一定的应用。

制备方法

十六烷基二酸单叔丁酯的合成：以十四烷基二酸,丙二酸环异丙酯为原料,4-二甲氨基吡啶(DMAP)为催化剂,在N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)作用下发生缩合反应。醋酸条件下与硼氢化钠还原，盐酸条件下回流水解，与草酰氯生成单酰氯再与叔丁醇酯化生成十六烷基二酸单叔丁酯。缩合反应中对丙二酸环异丙酯,缩合剂(DIC)和催化剂(DMAP)的投料比例,加料温度,反应时间,反应溶剂,打浆溶剂进行了优化，还原反应中优化了NaBH4和醋酸的投料比例,反应温度,时间,溶剂和打浆溶剂。水解反应对盐酸的浓度进行了优化。结果经优化后,合成十六烷基二酸单叔丁酯最终收率由7.99%提升至41.66%。[1]

缩合反应

图1 十六烷基二酸单叔丁酯的缩合反应

在一个干燥的反应烧瓶中将水合羟基苯并三唑（3.97 mmol）、N，N-二异丙基乙胺（11.13 mmol）和3-[双（二甲氨基）甲基甲酰基]- 3h -苯并三唑-1-氧化物六氟磷酸（3.97 mmol）在室温N2条件下加入到十六烷基二酸单叔丁酯（1.59 mmol）的DMF （8 mL）溶液中。所得的反应混合物在室温下搅拌5分钟后往上述反应混合物中缓慢地加入牛磺酸（4.77 mmol），反应混合物在室温下搅拌一夜。真空除去DMF，然后往上述反应混合物中缓慢地加入30 mL水使混合物溶解，加入少量盐酸将pH调至中性。用聚四氟乙烯过滤器过滤后，注入反相高效液相色谱中进行纯化即可得到目标产物分子。[2]

参考文献

[1] 王玉营.多肽类药物侧链长链烷基二羧酸衍生物的合成工艺研究[D].宁夏医科大学,2021.

[2] Chen, Xiaoyao; et al，Journal of the American Chemical Society (2023), 145(12), 6880-6887.