盐酸丙哌维林的说明书

背景及概述^[1][2]

膀胱过度活动症(Overactive bladder，OAB)是指以尿频、尿急和紧迫性尿失禁为主要表现的一组临床症状。其发病机理包括逼尿肌反射亢进和不稳定膀胱。在下尿路疾病中，膀胱过度活动证的发病率很高，据统计，膀胱过度活动症的总发病率为16.6％。药物治疗该病症是最主要的也是最基本的手段，最常用的是抗胆碱能药物(M受体阻滞剂)如盐酸奥昔布宁(Oxybutynin Chloride)，其主要作用是降低逼尿肌的收缩力和频率，对膀胱起稳定作用。然而该类药物有很大的毒副作用，如会产生口干、眼调节困难和心率加快等症状，严重的限制了该类药物的广泛应用，因此需要新的药物来提高治疗膀胱活动证的有效性、耐受性和安全性。

盐酸丙哌维林，化学名称：1-甲基-4-哌啶基二苯基丙氧乙酸酯盐酸盐，属苯甲酸类衍生物，具有抗胆碱和钙离子拮抗双重作用，其能通过钙调蛋白抑制肌动蛋白的ATP酶活性，产生对膀胱平滑肌的直接解痉作用，母药及其代谢产物具有抗胆碱作用，因此用于治疗尿频、尿急和急迫性尿失禁为主要症状的膀胱过度活动症有较好的疗效。

药理作用^[3]

1． 对在体膀胱排尿运动的抑制作用

（1） 增加膀胱容量：膀胱内压测定表明，本药可增加麻醉的大鼠和狗的膀胱容量，以及除脑狗的膀胱容量和有效膀胱容量，但未观察到残留尿量的显著增加。

（2） 抑制排尿运动：本药可减少麻醉的大鼠和狗膀胱充盈时的节律性收缩（排尿运动）次数。

（3） 抑制电刺激引起的膀胱收缩：不论是否切断盆神经，本药均可降低电刺激狗盆神经引起的膀胱的收缩力。

2． 对离体膀胱的作用

可剂量相关性的抑制膀胱平滑肌因乙酰胆碱、氯化钙（大鼠、狗、豚鼠）、电刺激（大鼠、狗、家兔）引起的收缩。

3． 作用机制

可抑制乙酰胆、氯化钙对离体膀胱的收缩作用，对肌蛋白受体有亲和性，可抑制阿托品无法抑制的因电刺激引起的收缩。而且可抑制刺激切断的盆神经末梢引起的膀胱收缩，表明本药可直接作用于膀胱平滑肌。另外，本药主要代谢产物1-甲基-4-哌啶基-二苯基丙氧基乙酸-N-氧化物（本药的N-氧化物，以下简称为M-1）直接作用于平滑肌，1-甲基-4-哌啶基-苯甲酸-N-氧化物（M-1的脱丙基诱导体，以下简称M-2）有抗胆碱作用。由此，本药可直接作用于平滑肌，并有抗胆碱作用，但主要是因为其直接抑制平滑肌而抑制排尿运动。

临床应用^[3]

本品对化学物亚硝酸盐、硝酸盐、苯胺、硝基苯、三硝基甲苯、苯醌、苯肼等和含有或产生芳香胺的药物（乙酰苯胺、对乙酰氨基酚、非那西丁、苯佐卡因等）引起的高铁血红蛋白血症有效。对先天性还原型二磷酸吡啶核苷高铁血红蛋白还原酶缺乏引起的高铁血红蛋白血症效果较差。对异常血红蛋白M伴有高铁血红蛋白血症无效。对急性氰化物中毒、能暂时延迟其毒性。

用法用量^[3]

静脉注射。亚硝酸盐中毒，一次按体重1～2mg/kg，氰化物中毒，一次按体重5～10mg/kg，剂量为20mg/kg。

药代动力学^[3]

健康成年男子经口给以本药20mg，测定血浆及尿中药物原型和代谢物。

1） 单次给药：药物原型、M-1、M-2和2-苯基-1-（2-羟基）丙氧基乙酸（脱哌啶基，氢氧化诱导体，以下简称为M-3）的Tmax分别为0.8±0.6小时、0.6±0.2小时、2.3±1.5小时、3.0±1.1小时， Cmax分别为104.0±20.2ng/ml、576.3±157.0 ng/ml、20.5±9.3 ng/ml、3.7±0.4ng/ml。另外，0~48小时尿中排泻主要代谢物为M-1、M-2和2，2-二苯基-5-甲基-1，4-二氧六烷。

不良反应^[3]

​本品静脉注射过速，可引起头晕、恶心、呕吐、胸闷、腹痛、剂量过大，除上述症状加剧外，还出现头痛、血压降低、心率增快伴心率失常、大汗淋漓和意识障碍。用药后尿呈蓝色，排尿时可有尿道口刺痛。

注意事项^[3]

本品不能皮下、肌肉或鞘内注射，前者引起坏死，后者引起瘫痪。6-磷酸-葡萄糖脱氢酶缺乏患者和小儿应用本品剂量过大可引起溶血。对肾功能不全患者应慎用。本品为1％溶液，应用时需用25％葡萄糖注射液40ml稀释，静脉缓慢注射（10分钟注射完毕）。对化学物和药物引起的高铁血红蛋白白血症，若30～60分钟皮肤黏膜紫绀不消退，可重复用药。先天性还原型二磷酸吡啶核苷高铁血红蛋白还原酶缺陷引起的高铁血红蛋白血；症，每日口服300mg和大剂量维生素C。

制备^[2]

一种工艺路线短，操作简便，产品收得率高，成本低的合成新工艺。是以如下的方式来实现的：用二苯基羟基乙酸在碱性溶液中成盐后与1-甲基-4-卤化哌啶反应得二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再与二氯亚砜反应生成盐酸二苯基 羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯，再与丙醇反应得最终产品盐酸丙哌维林。其反应方程式和流程为： 

1）二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的制备：将二苯基羟基乙酸65g (0.285Mol)投入加有200ml甲苯的三口瓶中，搅拌下滴加5％NaoH溶液中和，蒸出含水甲苯，补加甲苯至体积 200ml，加1-甲基-4-氯哌啶38g(0.285Mol)，在50-150℃ 温度下搅拌，回流反应161小时，冷至室温，析出大量淡黄色结晶，抽滤、水洗、干燥，得略带黄色的固体74g，即为二苯羟基乙酸-1-甲基-哌啶醇酯(收率80％)。熔点158-160。

2）二苯基-氯代乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯盐酸盐( 简称氯化物)的制备：将上述哌啶醇酯40g(0.123Mol)及二甲基甲 酰胺4ml(0.114Mol)投入150ml甲苯中，搅拌下加入二氯亚砜 30ml(0.416Mol)，升温回流反应2小时，蒸出过量二氯亚砜，冷至定温，析出黄色结晶，抽滤、甲苯洗、干燥，得浅黄色结晶 46g(收率98％)。熔点178-180℃。

3）盐酸丙哌维林的制备和精制：在干燥的三口瓶中，加入丙醇100ml及上述氯化物38g(0.1Mol)，加热回流反应5小时，冷至室温后用冰水冷却至0℃，析出大量白色结晶，抽滤、干燥，粗品用酒精精制得盐酸丙哌维林精品30g(收率88％)。熔点212- 214℃。

主要参考资料

[1] CN201610768366.2 一种盐酸丙哌维林的制备方法

[2] CN99117038.5 盐酸丙哌维林合成工艺

[3] 盐酸丙哌维林片说明书