4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成

替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素Ⅱ受体(AT1型)拮抗剂。替米沙坦替代血管紧张素Ⅱ受体与AT1受体亚型(已知的血管紧张素Ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在AT1受体位点无任何部位激动剂效应，替米沙坦选择性与AT1受体结合，该结合作用持久。4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯是合成替米沙坦的一种重要中间体。

合成方法

CN105399627A提供了一种4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，以解决现有的合成路线长，污染较大的技术问题。

本发明采用的技术方案如下：

一种4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯的合成方法，包括以下步骤：

a、4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯水解得到4'-甲基-2-甲酸联苯。

b、4’-甲基-2-甲酸联苯酯化得到4'-甲基-2-甲酸酯联苯。

c、4’-甲基-2-甲酸酯联苯在15000～20000lx的光照下，于20～30℃反应4～6小时得到4'-溴甲基联苯-2-羧酸酯。

进一步地，步骤a中，4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯和氢氧化钠的水溶液在第一溶剂中，于30～90℃下反应8～12小时得到4’-甲基-2-甲酸联苯。

进一步地，4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯、氢氧化钠与水的摩尔比为1:1.8～2.4:1.8～2.4，所用第一溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、四氢呋喃中的一种或几种。

进一步地，步骤b中，4'-甲基-2-甲酸联苯在第二溶剂中，在脱水剂和催化剂的作用下，于20～40℃下反应2～4小时得到4’-甲基-2-甲酸酯联苯。

进一步地，4'-甲基-2-甲酸联苯、脱水剂、催化剂与第二溶剂的摩尔比为1:1.0～1.6:0.02～0.05:2.0～3.0；脱水剂为二环己基碳二亚胺，催化剂为4-二甲氨基吡啶，第二溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇中的一种。

进一步地，步骤c中，4'-甲基-2-甲酸酯联苯与N-溴代丁二酰亚胺在第三溶剂中溴化得到4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯。

进一步地，4'-甲基-2-甲酸酯联苯、N-溴代丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.0～1.2，第三溶剂为二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯中的一种。

进一步地，将光照反应得到的有机相洗涤干燥，去除溶剂，加入甲醇析晶，将所得晶体干燥得到4'-溴甲基联苯-2-羧酸酯。

进一步地，有机层依次通过亚硫酸氢钠溶液、饱和食盐水和水洗涤，洗涤后加入干燥剂干燥，过滤并在40～50℃浓缩溶剂至干。

进一步地，加入甲醇析晶并将晶体干燥的过程具体为：

加入甲醇降温至-5～5℃析晶4～6小时，过滤得到晶体，将晶体在30～40℃真空干燥6～8小时，得到4’-溴甲基联苯-2-羧酸酯。

本发明具有以下有益效果：上述4'-溴甲基联苯-2-羧酸酯的合成方法，以4'-溴甲基-2-甲酸甲酯联苯为起始物料，经水解、酯化后溴化得到4'-溴甲基联苯-2-羧酸酯。路线较短，避免了先脱溴再上溴造成原料浪费的问题。同时溴化反应为光照反应，终产物中的副产物很少，可以不经过精制直接用于替米沙坦的合成，降低了成本。

参考文献

CN105399627A