溶剂选择：THF相关知识

四氢呋喃（tetrahydrofuran，简称THF）是有机合成中常用的溶剂，特别适用于一些特殊反应的必备溶剂，例如格氏试剂和正丁基锂等。相比于乙醚，四氢呋喃是一种更安全的替代品，其毒性较低，受国际药典委员会（ICH）的限制，限制其残留量最高为720ppm。

反应应用

四氢呋喃在反应中具有较好的溶解能力，对于大部分脂溶性物质都能溶解，对于一些极性大、水溶性的物质也有溶解能力。同时，它对强酸敏感，但对弱酸和碱稳定。因此，四氢呋喃成为大多数有机合成反应中常用的溶剂。

另外，四氢呋喃还具有良好的稳定性，可以在格氏试剂、LDA（亚细亚丁基锂）、丁基锂、叔丁醇金属等试剂参与的反应中充当溶剂。在使用四氢呋喃作为溶剂时，需要注意检验是否存在过氧化物残留物，并考虑其内含的稳定剂BHT对反应的影响。

由于四氢呋喃的沸点适中，因此可用于加热反应。但需要注意的是，在后处理时要考虑到其具有的一些劣势。

后处理方面

在后处理方面，尽管四氢呋喃和水互溶，但与盐水或密度较大的水溶液可以分层。为了实现分层，通常需要加入盐水辅助。即使能够分层，通常也会带有残留的水。因此，在反应底物具有较好稳定性的情况下，通常会先浓缩去除四氢呋喃，然后再进行液液分离。在浓缩四氢呋喃的过程中需要考虑过氧化物的形成风险。同时，由于四氢呋喃对水结晶能力较差，所以在结晶过程中常会加入惰性有机溶剂。

与2-甲基四氢呋喃相比，四氢呋喃价格较为便宜。然而，四氢呋喃无法与水直接分层，需要采用其他方法进行分离。

衍生杂质的问题

开环案例1

四氢呋喃作为亲电试剂，氧气参与下，可以和格氏试剂反应。

开环案例2

还原硝基过程产生了杂质8a

推测杂质8a形成过程：不锈钢和碘形成碘化镍，和硼氢化钠作用得到硼化镍，在氢气存在下，还原硝基得到苯胺，苯胺再和四氢呋喃反应（或者四氢呋喃的酸性开环产物）得到杂质8a。

其他开环案例

四氢呋喃参与反应情况和甲基叔丁基醚相似，强酸性下，四氢呋喃和氢溴酸反应开环，产生4-溴-1-丁醇或者1，4-二溴丁烷。

单质碘和THF会发生作用，产生潜在致突变杂质4-碘丁醇。

THF在氢溴酸条件下，开环产生溴代物。

参考文献

1.Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 2814−2829;

2.Org. Process Res. Dev. 2020, 24, 286−293；

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4.Org. Process Res. Dev. 2012, 16, 1947−1952