一种茚达特罗的改进制备方法

背景技术

茚达特罗(Indacaterol)，CAS号：312753‑06‑3，化学名称：(R)‑5‑[2‑(5,6‑二乙基茚‑2‑基氨基)‑1‑羟基乙基]‑8‑羟基‑1H‑喹啉‑2‑酮，茚达特罗是诺华公司研发的一类新型超长效β2受体激动剂，用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)的治疗。COPD是一种以气流非可逆受限为基本特征的疾病，现已成为导致患者死亡的第四大病因，且发病率、病死率仍呈不断上升趋势。积极控制患者症状、改善肺功能一直是COPD治疗的重要目标。茚达特罗作为一种新型超长效β2受体激动剂，起效迅速，作用持久，每日只需服用一次便能很好控制患者症状，且引起的全身系统不良反应少，程度轻微，能快速、持久、稳定控制COPD患者的气喘症状，改善其肺功能，是COPD治疗的一个理想的新选择。马来酸茚达特罗单方吸入粉雾剂和与格隆溴铵的复方吸入粉雾剂现已在美国、欧盟、中国等多国上市。

已知一条茚达特罗的经典合成路线以5,6‑二乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑胺(式Ⅱ)与(R)‑8‑苄氧基‑5‑(2‑环氧乙烷基)喹啉‑2(1H)‑酮(式Ⅲ)反应后得到中间体(R)‑8‑(苄氧基)‑5‑[2‑[(5,6‑二乙基‑2,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑基)氨基]‑1‑羟基乙基]喹啉‑2(1H)‑酮(式Ⅳ)，再在Pd/C催化下，以氢气作为氢源，氢化脱苄得到茚达特罗(式I)。在上述路线的氢化脱苄步骤中，需专门的氢化釜和生产场地，对设备、场地和操作的要求高，在工业化生产中具有明显的局限性。

另外，在上述现有技术中，为了提高式IV化合物到式I化合物的转化率，常规操作是提高反应温度或提高氢气压力，但这样会产生过度氢化杂质。该杂质与茚达特罗的化学结构非常相似，在产品茚达特罗中不易除去，如果该杂质含量高，势必会增加产品茚达特罗的纯化难度和生产成本，不利于工业化实施。

因此，为了克服上述工艺中存在的不足，有必要对茚达特罗的合成工艺进一步改进。经过大量研究，本文将介绍开发出了一种革除以氢气作为氢源的制备工艺，该工艺不仅不需氢化釜等特殊设备，工艺操作简便，而且可有效控制过度氢化杂质的产生，所得茚达特罗纯度高，制备工艺更适合工业化应用。

制备方法

1、化合物Ⅳ富马酸盐的制备

将5 ,6‑二乙基‑2 ,3‑二氢‑1H‑茚‑2‑基胺(式Ⅱ化合物)0.9Kg、叔丁醇4.7Kg、二甲亚砜1.3Kg和(R)‑5‑(2‑环氧乙烷基)‑8‑苄氧基‑2(1H)‑喹啉酮(式Ⅲ化合物)1.0Kg混合，升温在约85℃下反应约18小时后，降温至25℃，加入乙酸乙酯11.2Kg和纯化水20.0Kg，搅拌，静置，分液。有机相用饱和食盐水洗涤6次，每次11.7Kg，再减压浓缩脱溶得浓缩物。上述浓缩物中加入无水乙醇11.8kg，搅拌升温回流溶解后，加入富马酸0.6kg；加毕，继续搅拌约2小时；降温至约25℃，过滤，滤饼用适量无水乙醇洗涤。所得滤饼经无水乙醇回流打浆后，在50~60℃下减压干燥得式Ⅳ化合物富马酸盐。

2、茚达特罗(式I化合物)的制备

在反应釜中加入甲醇8.8kg，加入化合物Ⅳ富马酸盐1.2kg(含量85％，2.113mol)，搅拌降温至15℃，依次加入冰乙酸510g、钯碳204g和甲酸490g(10.645mol)。控温在18℃下反应至原料基本消失后，停止反应。过滤，滤饼用适量甲醇洗涤，然后将滤液转回反应瓶中，控温在15℃下，滴加饱和碳酸氢钠水溶液32.4kg，加完后继续控温在15℃下搅拌约1小时。过滤，收集滤饼。滤饼经纯化水、丙酮依次打浆后，在约60℃下减压干燥得茚达特罗734.6g，收率90.7％，HPLC纯度98.7％，其中过度氢化杂质未检出。

参考文献

[1]四川海思科制药有限公司. 一种茚达特罗的改进制备方法:CN202111383040.5[P]. 2022-06-07.