一种二氢燕麦生物碱的制备方法

背景技术

二氢燕麦生物碱又称羟苯基丙酰胺苯甲酸，CAS：697235‑49‑7，英文名：2‑[3‑(4‑hydroxy phenyl)propanoyl amino]benzoic acid，其结构类似于燕麦生物碱，具有燕麦生物碱抗组胺活性、抑制与炎症发生等性质，能够大大减少接触性皮炎和神经性皮炎的瘙痒次数，目前用于抗刺激及止痒作用的产品未发现有副作用。

由于燕麦生物碱在燕麦等作物的含量低，单一靠天然产物来源是无法满足日趋发展的工业生产需求，二氢燕麦生物碱与天然燕麦生物碱类似，可广泛应用说日化产品，替代天然燕麦生物来满足人们日常需求。迄今为止，已经报道了多种合成二氢燕麦生物碱的方法，其中CN106631865,2017,A报道的方法较具有工业化价值，但原料乙酰氧基苯丙酸较贵，三步总收率在67.8％ 左右，其中用到了氯化亚砜，对设备由一定腐蚀作用。其中欧洲专利WO2005016870的合成方法步骤最少，但收率偏低，其中用到缩合剂CDI(羰基二咪唑)，其用量较大，物料较贵，后处理废水量大，生产成本高。

针对上述合成路线存在的不足，本发明对该化合物二氢燕麦生物碱进行合成工艺进行深入研究，提供原料易得、安全稳定、收率高、产品纯度高的反应路线，符合工业化生产，以满足日益增长的市场需求。

制备方法

1、向反应瓶内，投入33.24g(0.2mol)对羟基苯丙酸、150mL二氯甲烷和5.0g(0.02mol)对甲苯磺酸吡啶盐，控制温度15‑20℃缓慢加入18.95g(0.22mol)乙烯基异丙醚/二氯甲烷混合溶液，加入完毕后，控制温度20～25℃反应5小时后，TLC检测无原料剩余，饱和食盐水溶液洗涤，有机相浓缩至不流液，得到3‑(4‑(1‑异丙氧基乙氧基)苯基)丙酸49.0g，收率97.1％，HPLC94.8％。

2、向反应瓶内，投入46.08g(0.193mol)3‑[4‑(1‑乙氧基乙氧基)苯基]丙酸、450mL甲苯和9.2g硼酸三(2,2,2‑三氟乙基)酯，升温至50℃滴加30.93g(0.205mol)邻氨基苯甲酸甲酯，继续升温至93℃，微真空下(5‑10mm水柱)回流分水5小时，待无水分分出，取样TLC检测化合物Ⅲ无剩余，降温减压浓缩至剩余3体积，加入120g正庚烷，降温至15‑20℃打浆2小时，过滤滤饼直接向下进行。折干重量为66.15g，收率92.1％，HPLC98.9％。

3、向反应瓶内投入上步湿品和100mL二氯甲烷混合，滴加57g 15％氢氧化钠水溶液调节pH=11‑12，室温下水解6小时，TLC检测原料无剩余，静置分层，分出下层有机相，保留上层水相。加入200mL乙醇，氮气保护下，升温至50℃滴加85g 10％盐酸调节pH＝1‑2，缓慢降温至10‑15℃打浆1小时，过滤滤饼用少量冷95％乙醇漂洗，烘干得到白色固体二氢燕麦生物碱48.38g，收率89.3％，HPLC 99.5％。

参考文献

[1]重庆美杉蓝科技发展有限公司. 一种二氢燕麦生物碱的制备方法:CN202210045297.8[P]. 2022-04-08.