2,4-二氨基-6-羟甲基蝶啶的作用

背景及概述^[1]

甲氨喋呤(MTX)属抗叶酸代谢药物，能抑制体液免疫反应，因可影响叶酸还原酶，使嘌呤和嘧啶核甙酸的生物合成发生障碍，导致DNA缺乏，使免疫母细胞不能产生小淋巴细胞和浆细胞，因而抑制迟发超敏反应和体液抗体的产生，在抑制免疫所需的剂量下无明显抗炎作用。主要适用于急性白血病、乳腺癌、绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎、头颈部肿瘤、骨肿瘤、白血病脑膜脊髓浸润、肺癌、生殖系统肿瘤、肝癌、顽固性普通牛皮癣、自体免疫病。

 2，4二氨基6溴甲基蝶啶是合成甲氨喋呤的关键中间体，文献及专利报道多以双乙烯酮为原料，经过与溴加成、重氮化，然后与2，4，5，6四氨基嘧啶硫酸盐环合制备。该路线繁琐，收率较低。且原料双乙烯酮为剧毒品，相关反应需在低温下用大量二氯甲烷做溶剂，难以放大，最终所得产物纯度只有65％左右。 

制备 ^[1-2]

一种制备2，4二氨基6溴甲基蝶啶的方法，用1，3二羟基丙酮与2，4，5，6四氨基嘧啶盐酸盐在酸性分子筛催化下环合直接一步得到纯度较高的2，4二氨基6羟甲基蝶啶。反应完毕后直接过滤即可得到产物，操作工艺简单，成本较低。技术方案为，一种改良的2，4二氨基6溴甲基蝶啶的制备，所述反应以2，4，5，6四氨基嘧啶盐酸盐为原料，酸性4A分子筛为催化剂，在氧气存在条件下和1，3二羟基丙酮反应生成2，4二氨基6羟甲基蝶啶，然后在NBS和三苯基膦作用下溴代得到产物2，4二氨基6溴甲基蝶啶。该反应包括以下步骤： 

(1)以甲醇和水为溶剂，2，4，5，6四氨基嘧啶盐酸盐与1，3二羟基丙酮在酸性分子筛和氧气存在下环合生成2，4二氨基6羟甲基蝶啶； 

(2)以四氯化碳为溶剂，低温下以NBS和三苯基膦为溴代试剂，得到2，4二氨基6溴甲基蝶啶粗品； 

(3)水和DMF混合溶剂重结晶得到含量98％以上的2，4二氨基6羟甲基蝶啶。 

主要参考资料

[1] CN201210374747.4 一种2,4-二氨基-6-溴甲基蝶啶的制备方法