甲地孕酮的药理作用

背景及概述^[1,2]

甲地孕酮(Megestrol)属于17α-羟孕酮类衍生物，是一种高效的合成孕激素，口服时其孕激素效应约为黄体酮的75倍，注射时约为黄体酮的50倍。本品有明显抗雌激素作用，无雌激素或雄激素活性，无蛋白同化作用。可抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的释放，并作用于腺垂体，降低其对GnRH的敏感性，从而阻断垂体促性腺激素释放，产生显著的排卵抑制作用，故与炔雌醇合用作为短效避孕药。本品较大剂量单用时还能使宫颈黏液变黏稠，不利于精子通过，并抑制子宫内膜腺体的正常发育，阻止受精卵着床。

药理作用^[3]

主要用作短效口服避孕药，也可作肌内注射长效避孕药。还用于治疗痛经、闭经、功能性子宫出血、子宫内膜异位症及子宫内膜腺癌等。由于其抗雌激素活性，近亦用于乳腺癌的姑息治疗。

合成路线^[2]

目前有关醋酸甲地孕酮合成的方法主要是以17α-羟基黄体酮为起始原料，经过甲基化反应得到次甲基物，次甲基物与钯碳催化剂、二甲基甲酰胺、环己烯混合，在50-70℃下，反应1-3小时，经过后处理得到游离甲地孕酮，这种反应的缺陷在于使用了钯碳作催化剂，并且反应步骤繁琐，增加了工业生产的危险性和难度。

在本发明的过程中，通过研究，我们采用醋酸甲羟孕酮为起始物料，首先将醋酸甲羟孕酮溶解在醇类溶剂中，然后加入适量的酸作为催化剂，如对甲苯磺酸、醋酸等，采用四氯苯醌作氧化剂，控制反应温度进行反应，得到含有醋酸甲地孕酮的反应液，将反应液进行常压或负压蒸馏，除掉反应的溶剂，然后在残留物中加入甲醇和蒸馏水的混合溶剂，冰浴搅拌，过滤，得到醋酸甲地孕酮粗品。将得到的醋酸甲地孕酮粗品溶解在由二氯甲烷和甲醇组成的混合溶剂中，加入适量活性炭，升温反应一段时间，然后趁热过滤，然后将滤液常压或负压浓缩至干，加入无水甲醇作为结晶溶剂，降温结晶，过滤，经洗涤滤饼，烘干得到醋酸甲地孕酮成品。

首先是将醋酸甲羟孕酮溶于醇类中，加入四氯苯醌进行回流反应，反应完毕，蒸发掉溶剂，加入混合溶剂进行冰浴结晶，过滤得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用结晶混合溶剂将粗品溶解并加入活性炭进行脱色反应，趁热过滤，将滤液蒸发掉溶剂，残余物加入重结晶溶剂进行搅拌结晶，过滤，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反应的总收率达到43.1%及以上，纯度达到99%以上。

所述的醇类溶剂为甲醇、无水乙醇、异丙醇或是它们的混合物。

所述的混合溶剂为无水甲醇和蒸馏水或无水乙醇和蒸馏水，优选的为无水甲醇和蒸馏水。

所述的结晶混合溶剂为二氯甲烷和无水甲醇或二氯甲烷和无水乙醇，优选的为二氯甲烷和无水甲醇。

所述的重结晶溶剂为无水甲醇、无水乙醇或是它们的混合物，优选的为无水甲醇。

本发明所述的醋酸甲地孕酮的制备方法，其特征在于，更具体地，包含以下步骤：

首先是将醋酸甲羟孕酮溶于醇类溶剂中，加入四氯苯醌进行回流反应，反应完毕，蒸发掉溶剂，加入无水甲醇和蒸馏水进行冰浴结晶，过滤得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用二氯甲烷和无水甲醇将粗品溶解并加入活性炭进行脱色反应，趁热过滤，将滤液蒸发掉溶剂，残余物加入无水甲醇进行搅拌结晶，过滤，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反应的总收率达到43.1%及以上，纯度达到99%以上。

具体实施方式

下面是本发明的实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。

实施例1

首先是将2.5g醋酸甲羟孕酮溶于25ml无水乙醇中，加入0.06g对甲苯磺酸，1.65g四氯苯醌， 78℃回流反应2小时15分，反应完毕，蒸发掉溶剂，加入含有10ml无水甲醇和2ml蒸馏水的混合溶剂进行冰浴结晶，过滤得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用含有2.5ml二氯甲烷和7.5ml无水甲醇将粗品溶解并加入活性炭进行脱色反应，趁热过滤，将滤液蒸发掉溶剂，残余物加入8ml无水甲醇进行搅拌结晶，过滤，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反应的总收率43.1%，纯度为99.3%。

实施例2

首先是将2.5g醋酸甲羟孕酮溶于由10ml无水乙醇和15ml异丙醇组成的混合溶剂中，加入0.03g醋酸，1.83g四氯苯醌， 78℃回流反应3小时，反应完毕，蒸发掉溶剂，加入含有9ml无水甲醇和3ml蒸馏水的混合溶剂进行冰浴结晶，过滤得到醋酸甲地孕酮粗品，然后用含有3.0ml二氯甲烷和7.0ml无水甲醇将粗品溶解并加入活性炭进行脱色反应，趁热过滤，将滤液蒸发掉溶剂，残余物加入7ml无水甲醇进行搅拌结晶，过滤，干燥，得到醋酸甲地孕酮成品，反应的总收率43.7%，纯度为99.2%。

甲地孕酮在食管癌放疗中的作用^[4]

放疗是食管癌重要的治疗方法之一。但治疗的同时往往伴有食欲不振,厌食,体质量下降,生活质量下降等不良反应,而影响了放疗的顺利进行。甲地孕酮是可以纠正厌食,增加食欲和体质量,提高生活质量的孕激素。肿瘤患者就诊时有25%～40%发生食欲不振,尽管放疗是食管癌重要的治疗手段之一,但放射反应使这种情况进一步加剧,患者生活质量进一步下降,以致影响放疗的顺利进行。甲地孕酮多年前已用于乳腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、前列腺癌等激素依赖性肿瘤的治疗,在治疗中发现使患者食欲和体质量增加的毒副作用,体质量增加的发生率为81%～88%,食欲增加的发生率为53%。此作用的机制还不完全清楚,可能与糖皮质激素的活性有关,并可通过刺激CNS中的神经肽Y刺激食欲,至少部分通过下调前炎性细胞因子的合成和释放而发挥作用,并有量效关系。而体质量增加并非水钠潴留的结果,其机制为甲地孕酮的同化作用,使患者对蛋白质、热量、钠的摄取所致,尤其是正氮平衡的增加更明显。这样可有效的对抗放疗产生的厌食等症状及防止体质量过度的下降。虽然此剂量甲地孕酮非常安全但还是有致脑梗死死亡的报道,故治疗组同时给予小剂量肠溶阿司匹林以防不良事件的发生。本组研究放疗合用甲地孕酮使放疗中的食管癌患者食欲增加,抑制体质量下降,卡氏评分增加均较对照组有显著性差异。说明甲地孕酮在食道癌放疗中改善患者的生活质量,提高对放疗的耐受性,避免因放射反应中断或延长治疗时间所致的疗效降低。所以,甲地孕酮是食管癌放疗中一种有效的辅助治疗药物。切无明显毒副作用。

甲地孕酮改善晚期肺癌^[5]

肺癌患者常产生全身症状、局部症状、转移及浸润症状和肺外症状,可表现为胸痛、咳嗽、胸闷、消瘦等。化疗是临床上对该病晚期患者主要的治疗方式,对生活质量起到一定的改善作用,还能延长生存期。化疗除了对肿瘤细胞具有杀伤性,对正常细胞也有一定损害。甲地孕酮是一类黄体高效激素,对癌症患者恶液质及厌食具有一定的控制作用,对改善患者生活水平具有极大意义。在本研究中,对观察组23例实施化疗的同时给予甲地孕酮,与未给予甲地孕酮的对照组相比,患者生活质量的改善情况较好,化疗引起的毒副作用发生率较低,表明甲地孕酮具有一定的应用价值。　

参考文献

[1]   俞诚虹，陆建洪，陈捷，等．甲地孕酮治疗慢性心力衰竭恶病质的效果[J]．中国乡村医药，2017，24（09）：8-9．

[2]   郭占武，彭贵章，魏黎敏，等．甲地孕酮合成中的催化剂改进[J]．医药工业，1984（12）：16-17．

[3]   薛辉，阚炳华，朱宏财，等．甲地孕酮联合沙利度胺辅助治疗晚期乳腺癌对脂糖代谢及免疫功能的影响[J]．药物评价研究，2018，41（10）：1847-1850．

[4]   杨洲．甲地孕酮在食管癌放疗中的作用[J]．中国实用医药，2009，4（26）：35-36．

[5]   孙静平，蔡蔚，陈斌．甲地孕酮改善晚期肺癌化疗不良反应的临床分析[J]．中国处方药，2014，12（04）：60．