2-溴-6-羟基苯甲醛的合成

概述

2-溴-6-羟基苯甲醛是一种重要的有机化合物，化学式是C₇H₅BrO₂，分子量是201.0174，表现为白色粉末，主要用作药或农药等生理活性化合物的中间体，是广泛的有机砌块化合物，其结构含溴、醛基、酚羟基均可增加或替换其他官能团。

合成

目前，2-溴-6-羟基苯甲醛的主要合成方法有以下四种：(1)以间溴苯酚为原料，强碱条件下与氯仿反应，生成2-溴-6-羟基苯甲醛，收率35％；(2)以间溴苯酚为原料，在氢化钠作用下，与N,N-二乙基氯甲酰胺进行保护反应，再-78℃下与二异丙基氨基锂反应，然后与N,N-二甲基甲酰胺反应上醛基，最后经酸性水解得到2-溴-6-羟基苯甲醛；(3)以间氟溴苯原料，-78℃下与二异丙基氨基锂反应，再与N,N-二甲基甲酰胺反应上醛基，然后甲醇钠反应，甲氧基将氟取代下来，最后再三溴化硼脱甲基，生成2-溴-6-羟基苯甲醛；(4)以2-甲氧基苯甲醛为原料，先进行醛基保护，再用叔丁基锂拔氢上溴，最后再三溴化硼脱甲基得到2-溴-6-羟基苯甲醛，总收率小于50％。

上述合成方法中，第一种方法尽管路线短，但是收率低，反应选择性差。第二种方法、第三种方法和第四种方法，均路线较长，需要使用危险的有机锂试剂和苛刻的超低温无水无氧条件，反应总收率也不高。

为了克服上述缺陷，有关研究提供一种改进合成2-溴-6-羟基苯甲醛的方法[1]。以2,6-二溴苯甲醛为原料，经醛基保护，再硼化及双氧水氧化生成2-溴-6-羟基苯甲醛。该方法步骤短、收率高、反应条件温和，采用了1,3-丙二醇为醛基保护基，采用异丙基格氏试剂为溴交换试剂，两个技术措施均增加了溴代反应位阻，即使增大格氏试剂当量，也具有很好的选择性，只交换一个溴原子，发生两个溴原子交换副反应不超过5％。同时该方法避免了文献方法收率低，反应条件苛刻的问题，具有潜在技术优势，适合工业化放大生产。

合成2-溴-6-羟基苯甲醛的工艺方法，具体包括以下步骤：

步骤a：将2,6-二溴苯甲醛、甲苯、1,3-丙二醇和浓硫酸升温回流分水，反应完毕，降至室温，加入甲醇钠中和，减压蒸馏得到中间体a；

步骤b：将中间体a和四氢呋喃降温至-10℃至5℃，加入异丙基格氏试剂，格氏交换完毕，接着加入硼酸三烷基酯保温反应；盐酸淬灭，有机溶剂萃取分液，蒸干得到中间体b；

步骤c：将中间体b加入醇/水混合溶剂和铜催化剂，加入双氧水反应；硫代硫酸钠溶液淬灭，萃取分液，加入有机溶剂打浆，过滤得到2-溴-6-羟基苯甲醛。

整个合成过程，需要注意的是：

步骤a中，甲醇钠为甲醇钠固体或30％甲醇钠甲醇溶液，2,6-二溴苯甲醛与浓硫酸质量比为1:0.01-0.1，2,6-二溴苯甲醛与1,3-丙二醇摩尔比为1:1-2.5；步骤b中，中间体a、异丙基格氏试剂与硼酸三烷基酯摩尔比为1:1-2.5:1-2.5，有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲苯或甲基叔丁基醚，醇/水混合溶剂为甲醇/水混合溶剂或乙醇/水混合溶剂；步骤c中，醇/水混合溶剂中，醇和水质量比为1:0.75-1.25，铜催化剂为氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，中间体b、铜催化剂与双氧水摩尔比为1:0.005-0.05:1-1.5，有机溶剂为正己烷或正庚烷。

上述合成方法工艺操作简单，不需要-78℃超低温反应条件，节约能源，不使用易自燃的叔丁基锂等危险试剂，具有安全保障。采用1,3-丙二醇为醛基保护基和异丙基格氏试剂为溴交换试剂，两个技术措施均增加了溴代反应位阻，即使增大格氏试剂当量，也具有很好选择性，只交换一个溴原子，发生两个溴原子交换副反应不超过5％。该方法避免了其他文献方法收率低，反应条件苛刻，工艺危险等级高等缺点，具有潜在技术优势，适合工业化放大生产。

参考文献