盐酸艾司洛尔的有关研究

发布日期:2023/12/21 8:46:17

概述

盐酸艾司洛尔，是一种化学式为C₁₆H₂₆ClNO₄的有机化合物，分子量为331.835，熔点约为48-50 ℃，密度1.026 g/cm³。该物质表现为白色或类白色结晶性粉末，无臭，在水中极易溶解，在乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙酸乙酯中极微溶解。盐酸艾司洛尔是一种β肾上腺素受体阻断药，主要在心肌通过竞争儿茶酚胺结合位点而抑制β1-受体，具有减缓静息和运动心率，降低血压，降低心肌耗氧量的作用。

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鉴别

1、取本品约0.3g，加水1mL溶解后，加盐酸羟胺试液2mL与28%氢氧化钾乙醇溶液1mL，加热至沸，放冷，加稀盐酸使成酸性，滴加三氯化铁试液，溶液即显紫红色。

2、取本品，加水溶解并稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液，照紫外-可见分光光度法（通则0401）测定，在222nm与274nm的波长处有最大吸收，在245nm的波长处有最小吸收[1]。

药用相关

适应症

1、用于心房颤动、心房扑动时控制心室率。

2、围手术期高血压。

3、窦性心动过速。

药理作用

输注盐酸艾司洛尔200～300μg/(kg·min)能明显减慢清醒动物和人的静息心率，降低血压。对接受冠状动脉手术的患者，预防性使用该品，能明显降低插管及手术刺激所致的高血压、心动过速及心律失常。动物实验证明该物质无内在拟交感活性，治疗剂量无明显的膜稳定作用。该品在100～300 μg/(kg·min）时，对轻至中度慢性阻塞性肺病不会引起明显的支气管痉挛，但在高于40～100倍剂量时，可抑制支气管及血管平滑肌的β2-受体，引起气道阻力的增加。健康人静滴400μg/(kg·min)，2h后达稳态血药浓度1.59 mg/L，表观分布容积为3.43 L/kg。药物在体内迅速分布和消除，分布半衰期仅2min，清除半衰期为9min，其迅速起效及较短的半衰期对于临床状况不稳定的患者，可以在几分钟内达到预期的临床效果。该品在血液中经红细胞中的脂酶作用，代谢成其酸性代谢物和甲醇，24h末约73%～88%的代谢物由尿排出体外，原药仅占2%。肾功能不全者，半衰期延长，血药浓度增高，该品的蛋白结合率为55%。

盐酸艾司洛尔注射液是一种快速起效的作用时间短的选择性的β1肾上腺素受体阻滞剂。在 0.3mg/kg/min的剂量下，该品除引起上述作用，还可引起左室舒张末压和肺动脉楔压的轻度升高，停药30分钟后血液动力学参数即完全恢复。

药代动力学

盐酸艾司洛尔在体内代谢迅速，主要受红细胞胞浆中的酯酶作用，使其酯键水解而代谢。其在人体的总清除率约20L/kg/hr，大于心输出量，所以该品的代谢不受代谢组织（如肝、肾）的血流量影响。该品的分布半衰期（t1/2）约2分钟，消除半衰期（t1/2）约9分钟。经适当的负荷量，继以 0.05~0.3mg/kg/min的剂量静点，该品于5分钟内即可达到稳态血药浓度（如不用负荷量，则需30分钟达稳态血药浓度）。超过上述剂量，稳态血药水平呈线性增长，但清除与剂量无关。盐酸艾司洛尔半衰期短，通过持续静脉点滴可维持稳态血药浓度，改变静脉点滴速度可很快改变血药浓度。该品在体内代谢为酸性代谢产物和甲醇，其酸性代谢产物在动物体内的活性仅为原形药物的1/1500，所以在正常人体内无β肾上腺素受体阻滞作用。在用药后24小时内，约 73~88%的药物以酸性代谢产物形式由尿排出，仅2%以原形由尿排出。酸性代谢产物消除半衰期（t1/2）约3.7小时，肾病患者则约为正常的10倍。该品约55%与血浆蛋白结合，其酸性代谢产物10%血浆蛋白结合。

药物过量

一次用量达12-50mg/kg即可致命。药物过量时会出现心脏停搏、心动过缓、低血压、电机械分离、意识丧失。该品半衰期短，故首先应立即停药，观察临床效果。心动过缓可给予阿托品静推；哮喘可予β2受体激动剂或茶碱类治疗，心功能不全患者可予利尿剂及洋地黄类治疗，休克者可予多巴胺、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素、氨力农等治疗。

稳定性研究

为研究盐酸艾司洛尔注射液在不同温度下的稳定性确定该药最适宜的储存温度，对不同厂家四批盐酸艾司洛尔注射液在不同温度下，保存不同时间取样，对其外观、pH值、有关物质、含量、澄明度、细菌内毒素和无菌检查等各项指标进行考察。结果显示盐酸艾司洛尔注射液在4~8 ℃时保存6个月各项指标几乎无变化；在~20℃时保存6个月各项指标有变化；在30~35 ℃时保存6个月有关物质、含量测定项变化较大。也就是说，盐酸艾司洛尔注射液在低于20℃时保存稳定性较好[2]。

制备工艺

盐酸艾司洛尔除了用于临床医疗，在冠状动脉CT血管造影(CCTA)检查中也具有一定的应用价值。有关研究选择579例心率大于60次/min，并拟行CCTA检查的疑似冠心病患者，均静脉推注50 mg盐酸艾司洛尔后行CCTA检查。记录并比较推注盐酸艾司洛尔前后的心率值，血压值。结果显示静脉推注盐酸艾司洛尔可以有效控制患者的心率，提高CCTA的图像质量，但存在低血压风险，应注意病情观察，药物不良反应的监测，以及用药知识宣教[3]。

基于盐酸艾司洛尔的药用价值，针对现有技术的不足提供一种高纯度盐酸艾司洛尔的制备工艺具有重要意义。下面介绍一种改进后的制备方法，主要包括制备中间体i、制备中间体ii、制备粗品、精制和干燥。该制备工艺中，原料价廉易得，工艺反应条件温和，制备方法以及后处理简单，成本低，避免危险试剂的使用，具有安全、适于工业化生产的优点；且该制备工艺具有反应选择性高、副反应少、目标产物收率和纯度高的优点。具体步骤如下：

步骤一，将对羟基苯丙酸和甲醇在酸催化下进行酯化反应，反应完成后进行后处理提纯，获得中间体i；

步骤二，将中间体i与环氧氯丙烷在溶剂中进行反应，并加入一定量的缚酸剂促进反应，反应完成，获得中间体ii；

步骤三，中间体ii与异丙胺进行反应得到艾司洛尔游离碱，向体系中加入氯化氢饱和溶液调节体系ph为酸性成盐，得到盐酸艾司洛尔粗品；

步骤四，将盐酸艾司洛尔粗品使用乙酸乙酯重结晶提纯，同时，向其中加入提纯剂，脱色，析晶，离心，获得湿品；

步骤五，将湿品干燥后得到高纯度的盐酸艾司洛尔。

进一步的，在步骤一中，酸催化下进行的酯化反应中，酸为磷酸、硫酸、浓盐酸中的一种；反应时间为1.5-3小时；对羟基苯丙酸和酸的重量之比为1∶0.1-0.3，另外对羟基苯丙酸和甲醇的体积之比为1∶4-8；在步骤二中，所述缚酸剂为碳酸钠或碳酸钾，性状为粉末状；所述提纯过程使用的溶剂为甲苯、dmf或丙酮中的一种；在步骤三中，中间体ii与异丙胺反应的溶剂为甲醇、异丙醇和乙醇中的一种，反应体系的ph范围在1.0-4.0之间；在步骤四中，所述乙酸乙酯与提纯剂的体积比为0.1∶1，所述提纯剂为异丙醇、丙酮或乙醚中的一种，析晶温度为0-10℃，脱色过程使用活性炭脱色，所述活性炭与盐酸艾司洛尔粗品的质量比为0.05-0.1∶1，所述活性炭的脱色时长为15-30min；在步骤五中，干燥方式为真空干燥，干燥温度为50-55℃，干燥时长为8-10小时，真空压力为-0.09到-0.1mpa。

改进后的制备工艺，有效缩短了对羟基苯丙酸甲酯的反应时长；在提高釜效的同时，保证了产品的纯度和收率；产品的总收率＞42％，纯度＞99.4％。精制过程中减少了成品精制次数，进而减少了溶剂的用量，降低了成本，同时又保证了产品的纯度合格，实现了总杂小于0.5％。制备工艺的步骤三中，成盐时使用氯化氢饱和溶液调节体系ph，成盐转化率高，获得的粗品纯度高，粗品纯度＞90％。整个制备工艺中，原料价廉易得，工艺反应条件温和，制备方法以及后处理简单，成本低，避免危险试剂的使用，具有安全、适于工业化生产的优点；且该制备工艺具有反应选择性高、副反应少、目标产物收率和纯度高的优点[4]。