Venetoclax(ABT-199,GDC-0199)(Bcl-2抑制剂)

背景^[1-7]

Venetoclax(ABT-199,GDC-0199)(Bcl-2抑制剂)是用于治疗一线治疗失败的患者的慢性淋巴细胞白血病（CLL）的药物，可用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）。Venetoclax可以阻断抗凋亡B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）蛋白，导致CLL细胞的程序性细胞死亡。BCL-2基因驻留在染色体18q21上。BCL-2蛋白有239氨基酸和分子量26 Kda。它是个被确定的主要凋亡调节物。废除死亡信号的能力是癌症的重要标志。BCL-2在肿瘤发生和化疗药物耐受性中起主要作用。

在BCL-2家族中有多种蛋白，促-死亡蛋白包括BCL-2-关联X蛋白(BAX)，BCL-2拮抗剂/杀手[killer]1(BAK)，细胞死亡的BCL-2-关联激动剂(BAD)，BCL-2-样11(BIM)，NOXA，和BCL-2结合组分3(PUMA)，而促-生存蛋白BCL-2，BCL-XL，BCL-2-样2(BCL-w)，髓细胞白血病序列1(MCL-1)，和BCL-2-相关蛋白A1(BFL-1).ABT-199/venetoclax作为单药在难治性/复发性CLL显示高反应率。特别是，在难治性/复发性CLL中显示高CR率(作为单药29%，与利妥昔单抗联用39%)。

这是与拉铁尼伯[ibrutinib]完全不同，后者在这个人群患者作为单药作用缓慢和罕见地诱发CR淋巴样细胞对ABT-199曽被报道耐药性。正在评价在组合方案遇到这些机制。用ABT-199缺乏BCL-XL抑制作用显著地减轻剂量限制血小板减低。因为BCL-2作为一个抗-凋亡蛋白在多种血液学恶性病中起主要作用，ABT-199有潜能作为有效单药或与其他药物联用倾向于血液学恶性病宽广谱型。所以ABT-199可能导致在血液学癌症中当前治疗范例的变化。

venetoclax的常见副作用包括中性粒细胞减少症（低白细胞计数），恶心，贫血，腹泻，上呼吸道感染，疲劳和血小板减少症（低血小板计数）。主要副作用包括肿瘤溶解综合征和严重的中性粒细胞减少症。此外，这种药物可能会导致男性生育问题。在体外研究中ABT-199对Bcl-xL,Mcl-1和Bcl-w具有低的敏感性，Ki分别为48 nM,>444 nM和245 nM。

ABT-199有效抑制FL5.12-Bcl-2细胞,RS4;11细胞，EC50分别为4 nM和8 nM,作用于FL5.12-Bcl-xL细胞具有低活性，EC50为261 nM。ABT-199诱导RS4;11细胞快速凋亡，细胞色素c释放，caspase激活，磷脂酰丝氨酸外化，及sub-G0/G1 DNA积累。定量免疫印迹表明，ABT-199对包括NHL，DLBCL，MCL，AML和ALL细胞系的灵敏度，与Bcl-2的表达强烈相关。ABT-199也诱导CLL凋亡，平均EC50为3.0 nM。

在体内研究中ABT-199(100 mg/kg)处理RS4;11移植瘤，产生的肿瘤生长抑制率为95%，肿瘤生长延迟152%。ABT-199单独处理或与SDX-105及其他药剂联用处理DoHH2和Granta-519移植瘤，也抑制肿瘤生长。

应用^[8]

Venetoclax(ABT-199,GDC-0199)(Bcl-2抑制剂)可用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗：

Venclexta(venetoclax)是由艾伯维(Abb Vie)与罗氏(Roche)合作开发的个选择性B细胞淋巴瘤-2(BCL-2)抑制剂,FDA批准其用于治疗携带17p删除突变(del 17p)以及之前已接受至少一种疗法的慢性淋巴细胞白血病(CLL),其为del 17p患者群体提供了一个新的治疗方式。

参考文献

[1] "FDA approves venetoclax for CLL or SLL,with or without 17p deletion,after one prior therapy".U.S.Food and Drug Administration.

[2] "Center for Drug Evaluation and Research-Application 208573Orig1s000-Division Director Summary Review"(PDF).Food and Drug Administration(FDA).Retrieved 21 Nov 2016.

[3] FDA Approves New Drug for Chronic Lymphocytic Leukemia in Patients with a Specific Chromosomal Abnormality".U.S.Food and Drug Administration.Retrieved 14 April 2016.

[4] "CHMP summary of positive opinion for Venclyxto".European Medicines Agency.Retrieved 21 November 2016.

[5] "FDA approves venetoclax for CLL or SLL,with or without 17p deletion,after one prior therapy".U.S.Food and Drug Administration.

[6] "Press Announcements-FDA approves new drug for chronic lymphocytic leukemia in patients with a specific chromosomal abnormality".Retrieved 2016-11-16.

[7] "Inside the development of Venclexta,AbbVie's new leukemia drug".BioPharma Dive.Retrieved 2016-11-16.

[8] 赵冬梅,潘兴泉.B细胞淋巴瘤因子-2(BCL-2)抑制剂——Venetoclax[J].临床药物治疗杂志,2017,15(02):85-88.