4-溴喹啉-6-羧酸的制备

背景及概述^[1]

4-溴喹啉-6-羧酸可用作医药合成中间体。如果吸入4-溴喹啉-6-羧酸，请将患者移到新鲜空气处；如果皮肤接触，应脱去污染的衣着，用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤，如有不适感，就医；如果眼晴接触，应分开眼睑，用流动清水或生理盐水冲洗，并立即就医；如果食入，立即漱口，禁止催吐，应立即就医。

结构

制备^[1]

4-溴喹啉-6-羧酸的制备如下：

步骤1：5-（4-氰基苯基氨基）亚甲基-1,2,2-二甲基-1,3-二恶烷-14,6-二酮

对苯二烯腈（2.00克），Meldrum酸（2.56克）120℃下加热，加入原甲酸酯（2.76克）和乙醇（10ml）的混合物中，。向所得橙色固体中加入乙酰氯，得到粉末，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，得到所需产物（3.28g），为白色粉末。

步骤2：4-羟基-6-啉甲腈

将联苯（10ml）和二苯醚（30ml）的混合物加入到250中。加热至250℃，加入5-（4-氰基苯基氨基）亚甲基-1,2,2-二甲基-1,3-二恶烷-14,6-二酮（3.28克）。在搅拌下将反应混合物冷却至80℃，加入己烷（100nm），并将混合物在冰浴中搅拌0.5小时。过滤收集所得固体，用己烷洗涤，得到所需产物（1.86g），为褐色粉末。

步骤3：4-氯-6-喹啉甲腈

在5-7℃下的DMF（9ml）搅拌的溶液中加入磷酰氯（0.518毫升），并在室温下搅拌0.5小时。在冰冷却下搅拌下加入4-羟基-6-喹啉甲腈（860mg），并将混合物在相同温度下搅拌1小时。1N氢氧化钠加入（18ml），将混合物在室温下搅拌10分钟，过滤并用水洗涤，得到浅棕色粉末。将其用硅胶柱色谱法（洗脱溶剂：氯甲醇甲醇=50Z1）精制，得到淡黄色粉末状的目标产物（800mg）。

步骤4：4-甲氧基-16-喹啉羧酸甲酯

4-氯-6-喹啉甲腈在冰浴下加入搅拌的甲醇（50ml）中，加入浓硫酸（5毫升）。将该混合物在回流下加热15小时，向其中加入浓硫酸（10ml），并将混合物在回流下进一步加热24小时。通过在冰冷却下加入碳酸氢钠水溶液使混合物呈碱性，然后用氯仿萃取一次。将有机层用水和饱和盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并在减压下浓缩至干，得到白色固体。将其用IPE粉末化，得到目标化合物（910mg），为白色粉末。

步骤5：4-溴-6-喹啉羧酸甲酯

4-甲氧基-16-喹啉羧酸甲酯（910毫克）的溶液中加入DMF（7毫升）在冰浴下搅拌的溶液，同时将三溴化磷（157ml）中。加入DMF（7ml），将混合物在80℃加热3小时。将水（50ml）加入到反应溶液中，并通过过滤收集形成为具有1N氢氧化钠水溶液的弱碱性溶液的沉淀物。将其通过硅胶粉末色谱法纯化，得到所需产物（420mg），为黄色粉末。

步骤6：4-溴喹啉-6-羧酸

将4-溴-6-喹啉羧酸甲酯（6.00g）溶解在甲醇中（60毫升）和四氢呋喃（40毫升）中，通过加入搅拌1N氢氧化钠溶液（30ml），同时在室温下，将1N氢氧化钠水溶液搅拌3小时（20毫升）加入并加热回流2小时。通过加入1N盐酸将pH4后，将所得的固体用水和乙醚萃取，得4-溴喹啉-6-羧酸（4.65克），为白色粉末。

主要参考资料

[1] WO1999000372 SULFONAMIDE COMPOUNDS AND MEDICINAL USE THEREOF