来那替尼的研究进展——与氟维司群联合治疗乳腺癌

来那替尼（Neratinib）是一种口服的不可逆的泛HER酪氨酸激酶抑制剂（TKI），与乳腺癌其他HER2的小分子药物类似，可作用于HER1/HER2/HER4三个靶点。通过阻止泛HER家族（HER1，HER2和HER4）及下游信号通路转导，抑制肿瘤生长和转移。除了NCCN指南和FDA已有的联用方案，研究人员也在积极拓展来那替尼的能力，本文将介绍一项关于来那替尼与氟维司群联合治疗雌激素受体(ER)阳性转移性乳腺癌(MBC)患者的研究结果^[1]。

这项单组多队列II期试验共招募40例患者，研究人员在氟维司群经治(n = 24)或氟维司群初治队列(n = 11)的ER +/HER2mut、HER2非扩增转移性乳腺癌(MBC)患者中评价了来那替尼联合氟维司群的疗效。而ER阴性/HER2mut MBC患者在探索性ER队列中接受来那替尼单药治疗(n = 5)。

来那替尼以标准剂量240mg口服，每日1次。在第一个28天周期的第1天和第15天，给予氟维司群500 mg进行肌肉注射，然后在每个周期的第1天给药。所有患者均完成了方案治疗。主要终点为CBR，定义为完全/部分缓解[CR/PR]加疾病稳定[SD]> 24周的比率。

试验结果显示，氟维司群经治、氟维司群初治和ER-队列的临床获益率(CBR：95%CI)分别为38%(18-62%)、30%(7-65%)和25%(1-81%)。氟维司群治疗组中位无进展生存期为24周，其中，1例患者出现完全缓解(CR)， 4例患者出现部分缓解(PR)。氟维司群初治组中位无进展生存期为20周， 3例患者出现部分缓解（PR）。ER-组中位无进展生存期为8.5周，CBR为25%，1例患者出现完全缓解（PR）。CBR似乎与小叶组织学呈正相关，与HER2 L755改变呈负相关。进展时23例患者中有5例检测到获得性HER2mut。13例小叶病变患者的CBR为61.5%，其中1例出现完全缓解, 4例出现部分缓解。

在安全性方面，最常见的可能与研究相关的副作用为腹泻(85%)、恶心(53%)、疲乏(50%)、厌食(35%)和AST升高(28%)。最常见的3级副作用为腹泻(25%)。其他多为1级和2级，未见4级副作用。其中6例(15%)接受来那替尼联合氟维司群治疗的患者因恶心/呕吐(n = 2)、腹泻(n = 3)或肝酶升高(n = 1)而将来那替尼剂量降低至每日200 mg。1例患者因腹泻第2次将剂量降至160 mg/天。但没有患者因此中止治疗。

无论是来那替尼单药治疗还是联合内分泌治疗或是化疗均显示出良好的抗肿瘤效果，尤其是对于HER2阳性高风险（脑转移）患者来说接受来那替尼辅助治疗获益显著。相信，随着研究的不断发展，乳腺癌的治疗手段会越来越成熟，实现对乳腺癌患者的精准个体化治疗，有效提高患者的生存期和生活质量。

参考文献

[1] Ma CX, Luo J, Freedman R, et al. A phase II trial of neratinib (NER) or NER plus fulvestrant (FUL) (N+F) in HER2 mutant, non-amplified (HER2mut) metastatic breast cancer (MBC): Part II of MutHER. Presented at: American Association for Cancer Research Annual Meeting 2021; April 10-15, 2021. Abstract CT026.