来那替尼的制备

背景及概述^[1]

来那替尼是由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发 的一种不可逆性表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，其能选择性抑制 EGFR家族中HER-1和HER-2，可用于治疗癌，特别是受表皮生长因 子受体家族激酶影响的那些癌。所述癌包括但不限于胰腺癌、黑素瘤、 淋巴管癌、腮腺瘤、巴雷特食管癌、食道癌、头颈癌、卵巢癌、乳腺 癌、上皮样瘤，主要器官诸如肾、膀胱、喉、胃和肺的癌症，结肠息 肉和结直肠癌以及前列腺癌。

制备^[1-2]

报道一、

来那替尼的制备方法，具体包括以下步骤：

(1)在三颈瓶中加入二甲亚砜3.0L，加入6-[(E)-4-(二甲胺基)-2- 丁烯酰胺基]-7-乙氧基-4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)(358.72g,1mol,1.00eq) 与2-氯-4-氨基苯酚(Ⅱ)(143.62g，1moL，1eq)，氮气置换三次，将 反应体系升温至60℃，匀速滴加溶于二甲亚砜1L的二氯甲基吡啶盐酸 盐(Ⅲ)(172.23g，1.05moL，1.05eq)，共滴加4小时，滴加完成后保 温反应2小时，HPLC监测6-[(E)-4-(二甲胺基)-2-丁烯酰胺基]-7-乙氧基 -4-氯-3-喹啉甲腈(Ⅰ)≤0.3％；

(2)反应体系冷却至室温，加入氢氧化钠(168.91g，4moL，4eq) 和碘化钠(14.89g，0.1moL，0.1eq)，将反应体系升温至60℃，保温 反应15小时，HPLC监测中间态(E)-N-{4-[3-氯-4-羟基苯胺基]3-氰基 -7-乙氧基-6-喹啉}-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺(Ⅳ)≤0.3％；

(3)将反应体系冷至室温，搅拌下缓慢加入水5L，有淡黄色固 体析出，搅拌2小时过滤，水1L洗滤饼，滤饼减压50℃干燥16小时， 将得到的固体加入10L三颈瓶中，加入乙腈3L和二甲亚砜1.5L加热回 流溶清，缓慢冷却至室温，有黄色固体析出，过滤，滤饼减压50℃干 燥，得到(来那替尼)(430.21g，0.73moL，产率77.28％)。

报道二、

于三颈反应瓶中加入6‑[(E)‑4‑(二甲胺基)‑2‑丁烯酰胺基]‑7‑乙氧基‑4‑氨基‑3‑喹啉甲腈 (3.4g，10mmol)、三乙胺(1.5g，15mmol)和甲醇25mL，升温至50‑55℃，搅拌至体系溶解均一。缓慢滴加3‑氯‑4‑[(吡啶‑2‑基)甲氧基]苯甲醛(III)(3.0g，12mmol)的甲醇溶液至反应液中， 约1小时滴完。保持该温度继续反应3小时，TLC检测反应结束。降温至0‑5℃，分批加入 硼氢化钠(1.9g，50mmol)，约1小时加完。保持室温继续反应2小时，TLC检测反应结束。加入稀盐酸淬灭反应。减压浓缩至总体积的三分之一，降温析晶，粗品用无水乙醇重结晶，得类白色固体来那替尼4.7g，收率84.5％。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201510519709.7 一种来那替尼的制备方法

[2] [中国发明] CN201310236931.7 来那替尼的制备方法