辛波莫德的制备

发布日期:2023/12/8 9:03:29

介绍

辛波莫德(英文名：Siponimod)是一种二代S1P受体调节剂，选择性作用于S1P1和S1P5受体，EC50分别为0.39nM和0.98nM，比作用于S1P2，S1P3和S1P4受体选择性高1000倍以上。研究表明辛波莫德可有效的延缓继发性多发性硬化症残疾程度进展。

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图一辛波莫德

合成

现有技术中，制备辛波莫德的方法已见报道，文献Briard E,Rudolph B,Desrayaud S,et al.MS565:A SPECT Tracer for Evaluating the Brain Penetration of BAF312(Siponimod)[J].ChemMedChem,2015,10(6):1008‑1018公开的一种制备Siponimod的合成路线：以3‑溴‑4‑甲基苯乙酮为起始原料，通过溴化、水解、偶联、氢化得到Part B；以2‑氯‑5‑溴甲基三氟甲苯为起始物料经缩合，偶联得到Part A；之后将Part A与Part B两个片段组装，再与Part C反应得到Siponimod。Part A的制备过程，涉及重氮化反应，容易喷料或爆炸，总共需要5次柱层析纯化，操作不方便，成本高昂，路线不适合工业化生产。

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图二辛波莫德的合成

WO2017120124A1公开的一种制备Siponimod的合成路线：其Part B的合成思路与上述路线一致，Part A是以2‑三氟甲基‑4‑溴苯甲酸为起始物料经偶联、氢化、还原、取代、缩合得到；之后将Part A与Part B两个片段组装，再与Part C反应得到Siponimod。该路线的关键片段组装思路与上述路线一致。

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图三辛波莫德的合成2

以3‑溴‑4‑甲基苯乙酮为起始物料，经过溴化、与氮杂环丁烷‑3‑甲酸甲酯或其盐、乙烯三氟硼酸盐反应、烯基还原、水解等步骤后得到辛波莫德(式VII所示化合物)[1]。

（1）室温下，反应瓶中加入式Ⅰ化合物2.0g、过氧化二苯甲酰114.2mg、N‑溴代琥珀酰亚胺3.0g和乙腈16ml,加入完毕后于升温至80℃，继续搅拌4小时后，停止反应，反应液先用10％甲酸钠溶液萃灭，随后于35℃下减压浓缩除去乙腈，再用二氯甲烷(50ml)萃取，有机相后于35℃下除去溶剂，浓缩得式Ⅱ化合物2.13g，收率78.0％。

（2）将式Ⅱ化合物6.0g、氮杂环丁烷‑3‑甲酸甲酯盐酸盐4.1g和二氯甲烷90ml加入完毕后，于25℃搅拌反应，随后加入三乙胺5.4g，继续搅拌4小时后停止反应，反应液于35℃下减压浓缩，最后得式Ⅲ化合物5.47g，收率81.6％。

（3）将式Ⅲ化合物4.0g加入、乙烯三氟硼酸钾2.16g、碳酸钠3.92g和180mg[1,1'‑双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，随后加入水4ml、乙醇4ml和甲苯44ml，氮气保护下升温至80℃下搅拌，反应16小时后停止反应，反应液于35℃下减压浓缩得式Ⅳ化合物2.67g，收率79.7％。

（4）将式Ⅳ化合物1.0g加入、钯/碳(5％)100mg和甲醇10ml，于氢气环境下升温至25℃反应4小时，停止反应，抽滤回收钯/碳，所得滤液于35℃下减压浓缩，最后得式Ⅴ化合物0.98g，收率98.0％。

（5）将式Ⅴ化合物0.5g、甲醇5ml，至25℃搅拌，随后向反应瓶中加入氢氧化钠(145.6mg)和水(4ml)的混合液，搅拌15小时后停止反应，反应液先在40℃下减压浓缩除去甲醇，随后向反应瓶中加入水10ml和乙酸乙酯10ml，分液后丢弃有机相，向水相中加入甲醇20ml，40℃下减压浓缩除，最后得式VI化合物N‑(4‑环己基‑3‑三氟甲基‑苄氧基)‑乙亚氨酸乙酯410mg，收率86.31％。

（6）室温下，反应瓶中加入N‑(4‑环己基‑3‑三氟甲基‑苄氧基)‑乙亚氨酸乙酯14.2g、70ml甲醇，于20℃搅拌，20分钟后加入7.2g浓盐酸(36％)，继续搅拌40min后加入6.5g三乙胺，搅拌20min后加入10.0g式VI化合物，继续搅拌22小时后停止反应，反应液先在40℃下减压浓缩除去甲醇后得式Ⅶ化合物15.5g，收率79.5％。

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