(R)-3-氨基丁酸的合成

发布日期:2023/12/1 11:02:52

简介

(R)-3-氨基丁酸是很多手性药物的关键中间体,它是抗肿瘤药物4-甲基环磷酰胺的关键中间体;它可衍生为β‐内酰胺,是合成青霉烯类抗生素的重要中间体;它还是构建抗艾滋病药物度鲁特韦的手性六元环的关键中间体。 (R)-3-氨基丁酸也是合成度鲁特韦的重要原料。度鲁特韦是 2013 年被美国 FDA 批准上市的抗艾滋病整合酶抑制剂,与现有的 HIV 整合酶抑制剂雷特格韦、埃替格韦相比,该药物的安全性提高。全球艾滋病患病率以惊人的速度急剧上升,对于艾滋病毒耐药性激增的问题,世卫组织鼓励全球向度鲁特韦过渡,推荐将度鲁特韦作为包括孕妇在内的所有人群的一线二线治疗药物。目前市场 (R)-3-氨基丁酸原料供应紧缺,因对其合成工艺进行开发,提高收率,减少三废,降低生产成本[1]。

合成

图1 (R)-3-氨基丁酸的合成路线

将β-氨基酯（3mmol）溶于MeOH（20mL）中，存在于木炭上的氢氧化钯（20%，0.2g），然后置于氢气压力（5atm）下，并在r.t.下搅拌过夜。在溶剂减压下过滤和蒸发除去催化剂后，以83-90%的产率获得纯(R)-3-氨基丁酸，产率90%。M.p.212-214°C（EtOH，分解）；[α] D20-35.6（c=1.6，H2O）；红外光谱（nujol）1573、1458、1392、702cm-1；1H NMR（D2O）：δ=1.19（d，3H，J=6.6Hz），2.38（d，2H，J=4.4Hz）。合成路线如图1所示。

图2 (R)-3-氨基丁酸的合成路线

将（3R）-2-[（4-甲氧基苯基）甲基]-3-甲基-1,2-恶唑烷-5-酮（200mg）加入反应物（110mg）在甲醇（30mL）中的脱气溶液中。在室温下在H2的大气压下搅拌所得悬浮液过夜。通过硅藻土过滤得到的混合物。用甲醇冲洗残留物。在减压下除去溶剂得到标题化合物(R)-3-氨基丁酸。合成路线如图2所示。

图3 (R)-3-氨基丁酸的的合成路线

将保护的β-氨基缩醛（R）-4a溶于EtOAc（15ml/mmol）中，并用臭氧在-78°C下处理约5分钟（TLC对照）。蒸发溶剂后，将纯羟乙基酯溶于CHCl3（5ml/mmol）中，并在氩气下加入3当量的Me3Sil。将溶液在室温下搅拌3小时（TLC对照），并用0.1N HCl骤冷。蒸发溶剂，用离子交换色谱法纯化(R)-3-氨基丁酸。1H-NMR（300MHz，D2O）：δ：1.32（d，3H，J=6.7Hz，CH3），2.49（d，J=7.2Hz，2H，CH2），3.61（m，1H.CHN）。合成路线如图3所示。