2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酸的一种合成方法

发布日期:2023/10/27 11:31:22

背景技术

索马鲁肽属于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂，GLP-1是一种诱导胰岛素分泌的激素，对包括胰腺、心脏和肝脏等在内的多种重要器官具有有益作用。GLP-1受体激动剂类药物的优点在于可以有效控制血糖，同时明显降低低血糖事件发生率，并且还有明显减轻体重、降心血管事件风险的获益。2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酸是索马鲁肽侧链的重要中间体，其CAS号：108466-89-3，分子式：C₁₁H₂₁NO₆，分子量：263.29。该侧链的存在使得索马鲁肽可以与蛋白更紧密的结合，降低被肾脏清除的速率及防止被快速代谢降解，使得药物半衰期的延长。

2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酸

目前工业上常用固相合成的方式偶联及切割合成索马鲁肽及其侧链，由于固相合成原子经济性差，开发液相合成在工业上将具有潜在应用价值。本文将介绍2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酸的液相合成的方法。

合成方法

将为2-(2-氨基乙氧基)乙醇起始原料(300mmol，31.5g)溶解500mL的乙醇溶液，在冰浴条件下缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(300mmol，69mL)，撤除冰浴，室温下反应2h，减压蒸馏除去乙醇溶剂；四氢呋喃重新溶解，0～-10℃加入氢化钠(1.2-1.5eq)，保持冰浴搅拌半小时，将溴乙酸乙酯(1.2-1.5eq)缓慢滴入反应液，滴加完毕撤除冰浴，室温下搅拌过夜。向反应体系加入MeOH，使MeOH：THF＝1:1，反应液呈黄色澄清透明。另称取固体NaOH(1-2.2eq)加入反应液，加热回流，反应2h。反应完毕，减压蒸馏除去溶剂，残留物使用水重新溶解，乙酸乙酯萃取两次，收集水层，调成pH1～3，乙酸乙酯萃取两次，收集有机层，减压蒸馏得黄色油状液体2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]乙氧基乙酸。收率为82％。