4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯的一种合成方法

背景技术

4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯是一类重要的有机试剂和医药中间体，广泛用作阿司咪唑 (息斯敏)、多潘立酮(镇吐药)等多种治疗过敏性疾病和胃病的医药中间体。目前国内关于该产品的研究很少且需求量比较大，工业化产品主要依靠国外进口。

绿色有机合成，作为现今有机合成研究阶段的重要前沿学科，已成为化学研究的重要方向。绿色有机合成主要是指选取没有毒害的原料、环保的催化剂和没有毒害的溶剂，选择富含高的选择性、高的转化率，不生产或少生产对环境产生危害的副产物进行合成反应，其主要目标是利用新的合成工艺，开发单位产品排污量最低的，能源消耗最少的合成工艺和技术，并从根本上消除对环境的危害。本文将介绍采用一步法合成4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯，尽可能减少原料损耗、中间产物损失，减化处理步骤，减少溶剂的用量，做到工艺绿色化，为4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯产品的进一步放大甚至工业化实验提供可靠的试验数据。

合成方法

在装有温度计、恒压滴液漏斗、恒速搅拌装置的250mL四口烧瓶内加入17.0g(0.1mol) 第二步反应产物，12.8g(0.12mol)碳酸钠，用水400mL搅拌溶解，室温条件下滴加盐酸羟胺7.2g(0.104mol)和200mL水配成的溶液，搅拌反应24h。反应完毕，析出结晶，过滤，将结晶溶于三氯甲烷600mL中，滤液用三氯甲烷提取数次，合并有机层，用无水碳酸钠干燥，过滤。滤液回收溶剂，析出固体得粗品；用二异丙醚重结晶，得纯度较高的产物4-羟亚胺基-1-哌啶甲酸乙酯。 

称取4-羟亚胺基-1-哌啶甲酸乙酯18.6g(0.1mol)、异丙醇968ml、雷尼镍50g加入高压反应釜，验证设备密封后，置换氢气使釜压达到1atm，设定反应温度为60℃，反应釜的转速设为1000r/min，进行反应。每隔一段时间向釜内补充氢气，保持高压反应釜内的压力平衡。若高压反应釜内压力在0.5h内没有变化，结束反应。通入自来水冷却，待温度下降到常温(25℃)，排除氢气，用氮气置换氢气2次，置换完毕后，静置将上清液倾倒入大烧杯中，过滤除去RaneyNi，用异丙醇洗涤雷尼镍催化剂三次，洗涤液和上清液合并，旋转蒸发回收溶剂至干。将剩余物溶于丙醇400ml中，加入饱和的盐酸异丙醇溶液直至固体析出完全为止。过滤，干燥，得到4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯的盐酸盐，mp213.4~215℃。将盐酸盐溶于热异丙醇300ml，用30％氢氧化钠溶液调至pH近中性，分液分出有机层，把有机层旋转蒸发，回收溶剂，得到4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯。选取n(正己烷)：n(乙酸乙酯)=1：1的洗脱液，进行过柱，能得 到纯度为99％的高纯度目标产物4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯。

参考文献

[1]张丁. 4-氨基-1-哌啶甲酸乙酯的合成与表征[D]. 江苏:南京理工大学,2012. DOI:10.7666/d.Y2062306.