(-)-二异松蒎基氯硼烷的制备工艺

基本信息

(-)-二异松蒎基氯硼烷，英文名称：(-)-Diisopinocampheyl chloroborane，CAS号：85116-37-6，分子式：C₂₀H₃₄BCl，分子量：320.75，熔点：52-56 °C(lit.)，沸点：66-69°C，密度：0.954 g/mL at 25°C，为无色透明液体。

背景技术

(-)-二异松蒎基氯硼烷是一种手性还原剂，它可以将手性酮还原为相应的手性醇，这种手性还原技术在抗哮喘药物孟鲁斯特钠和治疗青光眼药物布林佐胺等药物中得到工业化应用。抗哮喘药物孟鲁斯特钠的年销售额在40亿美金以上，原料药的需求量非常大。随着制剂专利的过期，孟鲁斯特钠的销量在发展中国家，尤其是中国和印度这些哮喘高发地区还会继续提升。根据文献报道，生产一吨孟鲁斯特钠(默沙东药厂的专利药)需要(-)-二异松蒎基氯硼烷1.5吨左右。因此，(-)-二异松蒎基氯硼烷的市场需求量很大，对原料药以及药品的成本影响也举足轻重。

Herbert C.Brown 是最早从事二异松蒎基氯硼烷等硼烷类手性还原剂的权威,根据他们的研究发现(Herbert C.Brown、Bakthan Singaram,J.Org.Chem.1984,49,945-947)，使硼烷二甲硫醚与(-)-a-蒎烯在四氢呋喃(THF)中反应制备(-)-二异松蒎烯基硼烷，二异松蒎烯基硼烷通过反应中自然结晶可以由ee值92%的a-蒎烯合成ee值99%以上的(-)-二异松蒎烯基硼烷，他们的研究开创了可以通过市场上可以商业采购的较低旋光a-蒎烯合成高光学纯度的异松蒎烯基硼烷，从而提高产物的ee值，但文献的报道仅限于实验室水平，且需要的蒎烯光学纯度要达到 92%，市场上难以采购。

合成方法

1、洁净无水的2000升塘玻璃反应釜，配备500升塘玻璃滴加罐和10平方的石墨冷凝器、减压蒸馏溶剂储罐，氯化氢通气管路。用真空泵把反应釜抽至真空度为0.09MPa以下，观察30分钟，反应釜真空度没有下降。向反应釜内通入氮气0.15MPa，观察30分钟看反应釜压力没有下降，如果不符合要求,需要检查气密性，直至反应釜的气密性达到上述要求。

2、上述2000升反应釜氮气置换三次。向反应釜内氮气从硼烷储罐中氮气压入10M硼烷二甲硫醚120升，加入四氢呋喃1000升，打开搅拌。

3、向反应釜夹套内通入冷冻盐水。氮气保护下，反应釜内温-10~10℃左右从从搪玻璃滴加罐向反应釜内滴加(-)-a-蒎烯(ee值85%)752公斤，至少0.5~2.0小时滴毕。

4、滴加完毕，维持内温-5~5℃继续搅拌反应，体系稍有放气，并有放热。搅拌约1.5小时会有变浑浊趋势，待体系呈明显白色浑浊时开始计时继续搅拌反应2小时。停止搅拌，内温-5~5℃静置。

5、静置3小时后，开动搅拌15min，停止搅拌，-5~5℃静置。

6、再次静置4小时后，开动搅拌15min，停止搅拌，-5~5℃静置。

7、再次静置4小时后，开动搅拌15min，停止搅拌，-5~5℃静置。

8、继续静置2小时，总共静置约13小时后开始通入氯化氢。以上的静置和搅拌，是为了通过结晶，实现光学纯化。

9、氮气保护下向反应釜内通入氯化氢气体，反应生成的尾气经过碱吸收塔排空，控制反应温度-5~5℃左右，直至体系接近澄清时调缓通气速度，直至体系彻底澄清整个通气过程用时约10~14小时，共用去氯化氢88公斤。

10、压回夹套的冷冻盐水,改为减压蒸馏装置，用10~35℃左右的热水加热，蒸除四氢呋喃，维持内温10~30℃左右，直至二甲硫醚和大部分四氢呋喃被蒸完。

11、加入600公斤正庚烷，继续蒸馏至气相色谱测定四氢呋喃含量少于0.5%，二甲硫醚含量小于0.1%，(-)-二异松蒎基氯硼烷产品含量为60%时，停止蒸馏。

12、产品氮气保护下放料到200升的包装桶内，共得产品1258公斤，(-)-二异松蒎基氯硼烷的含量为60%(高效液相色谱法测定)，正庚烷含量为 40%，产率 98%。

参考文献

[1]山东威智医药工业有限公司. 二异松蒎基氯甲硼烷的工业化生产方法:CN201210220097.8[P]. 2013-04-10.