5-溴-2-甲氧基苯酚的制备

背景及概述

5-溴-2-甲氧基苯酚是一种重要的农药、医药中间体，是生产降压药阿利吉仑的重要原料。本文简述其制备工艺。

制备

目前专利报道的5-溴-2-甲氧基苯酚的合成路线主要有[1]：

(1)以愈创木酚为原料，利用磺酰类或乙酰类试剂对酚羟基进行保护，然后再用N-溴代丁二酰亚胺进行溴代反应，最后脱保护。

(2)以5-溴-2-甲氧基苯甲醛为原料，通过间氯过氧苯甲酸氧化，再经亚硫酸钠还原。

(3)以2-甲氧基-5-氨基苯酚为原料，通过亚硝酸化再进行溴代。

本文以邻甲氧基苯酚为起始物料制备5-溴-2-甲氧基苯酚，合成路线图如下所示：

图1 5-溴-2-甲氧基苯酚的合成反应式

实验操作：

1、邻甲氧基苯碳酸酯(1)的合成：

在2L三口烧瓶中加入100g(1当量)邻甲氧基苯酚、120g(0.5当量)三氯甲基碳酸酯、800mL的二氯甲烷，冰浴条件下，缓慢滴加87g(1.05当量)三乙胺。滴加完毕后，常温下搅拌5小时。反应生成大量固体，抽滤，滤饼用100mL的甲醇洗涤后，得到106g白色固体即邻甲氧基苯碳酸酯(1)，产率96％(HPLC纯度>99％),GC–MS(EI):m/z＝274[M + ]。二氯甲烷减压蒸馏进行回收。

2、溴代邻甲氧基苯碳酸酯(2)的合成：在1L的三口烧瓶中加入106g(1当量)化合物1、500mL的乙腈。冰浴冷却下分批加入140g(1.02当量)的N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。常温条件下反应12小时后，抽滤。滤液减压蒸馏回收乙腈，浓缩后的固体溶于乙酸乙酯，水洗三次，有机相减压蒸馏后得到164g的化合物2，白色固体，产率98％(HPLC纯度>99％)。

3、5-溴-2-甲氧基苯酚(3)的合成：

在1L的烧瓶中加入164g的化合物2、90mL的40％的氢氧化钠水溶液、500mL甲醇，加热至回流反应1个小时。冷却至常温后，用浓盐酸将反应液中和至pH＝6。然后，减压蒸馏回收甲醇，在浓缩液中加入300mL乙酸乙酯，水洗三次，有机相用无水硫酸钠干燥。有机相减压蒸馏回收乙酸乙酯，得浅黄色5-溴-2-甲氧基苯酚152g，产率99％(HPLC纯度>99％)。

参考文献

[1] CN 112225647 A