1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪的制备

发布日期:2020/1/14 8:36:46

概述^[1]

1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪用作疗乳腺癌药物帕布昔利布用中间体，1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪是合成帕布昔利布的关键结构片段。

1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪

制备^[2]

1.制备有机改性水辉石负载的离子液体材料：

1)载体的制备：

50mmol四乙氧基硅烷溶于100ml乙醇中升温回流反应1-2h，然后降温至40-50℃滴加60ml浓度为10wt％的氯化镁水溶液，滴加结束后保温搅拌形成均一溶液；

向均一溶液中滴加氨水溶液调节体系pH至11形成胶体，然后降温至室温搅拌16h，过滤、水洗、90℃下真空干燥得硅镁复合物；将所得全部硅镁复合物分散于100ml去离子水中，然后加入0.5g氯化锂水合物和0.4g氢氧化钠在40-50℃下搅拌形成均一凝胶置于聚四氟乙烯里衬的不锈钢釜中在160℃下水热反应2h，然后降温至室温，过滤、水洗、90℃下真空干燥至恒重得水辉石载体(简写为He)；

2)载体的改性：

将水辉石载体1.0g置于50ml纯化水中搅拌形成悬浮液，然后加入0.8g十六烷基三甲基溴化铵回流反应2-3h，然后降温至室温，过滤，100℃下干燥至恒重，然后在氧气的氛围下于600℃下煅烧1h得有机改性的水辉石(简写为MH)；

3)离子液体的制备：

将0.1mol氯化1-丁基-3-甲基咪唑升温至70℃搅拌溶解，然后在氮气条件下分批加入0.04mol碘化亚铜，然后保温搅拌2-3天，降温至室温得离子液体(简写为IL)；

4)离子液体的负载：

将1.0g有机改性的水辉石置于甲醇中超声分散均匀，然后加入0.3g离子液体回流反应12h，最后蒸馏去除甲醇得有机改性水辉石负载的离子液体材料(简写为MH@IL)。

2.制备1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪：

1)将5-溴-2-硝基吡啶(1mol，203g)溶于1.5L二甲基亚砜中，然后加入有机改性水辉石负载的离子液体材料MH@IL(40.6g，20wt％)搅拌分散均匀得混合液；

2)将哌嗪(129.2g，1.5mol)溶于800ml中二甲基亚砜形成哌嗪溶液，然后将哌嗪溶液滴加到混合液中在80℃下进行缩合反应；

3)5h后取反应液进行HPLC检测(反应液中5-溴-2-硝基吡啶面积百分比为0.08％，目标产物1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪为99.68％，双缩合副产0.17％，余量为未知杂质)，停止反应、采用孔径为0.5微米的有机微孔滤膜过滤去除有机改性水辉石负载的离子液体材料得滤液；

4)对滤液升温至60-65℃，然后滴加浓度为3V％的甲胺水溶液，体系中出现浑浊时停止滴加，保温搅拌20-30min，然后继续滴加浓度为3V％的甲胺水溶液至溶液中1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪浓度不再下降，自然降温至室温、过滤、45℃下真空干燥得197.4g固体，收率为94.8％，HPLC检测含量为99.92％(外标法)；LC-MS：m/z＝209.1[M+H].

采用过滤所得有机改性水辉石负载的离子液体材料采用丙酮超声晾干后进行回收套用，1-(6-硝基吡啶-3-基)哌嗪收率为94.2％，含量为99.89％，与新鲜制备的催化效果相当，故可以对本发明制备的催化材料进行回收套用，降低缩合步骤的生产成本。