(-)-棉子素的应用

背景及概述^[1][2]

棉子素(Gossypo1)，是一种黄色的酚类化合物，由(-)-棉子素和右旋棉子素两种光学异构体组成。天然棉子素存在于锦葵科棉属植物棉花的种子、叶、茎及根部等器官中。 

(-)-棉子素的杀精作用已为人们所熟知，可以作为男性节育药使用。目前已有醋酸棉子素口服制剂上市，作为男用避孕药或用于治疗妇科疾病，包括子宫内膜异位症、月经过多或失调等。将醋酸棉子素加入缓释材料形成缓释制剂，避免出现“峰谷”现象，用于解决“峰谷”现象。 

近年来研究发现，棉子素对各种肿瘤细胞具有广泛的杀伤作用，如子宫肌瘤、前列腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌、喉癌、头颈部肿瘤和胶质瘤等。进一步的研究表明，左旋棉子素是棉子素的有效成分，而右旋棉子素不仅无效，甚至会引发不良反应。因此，单一的(-)-棉子素或左旋醋酸棉子素的抗肿瘤效果优于棉子素或棉子素醋酸盐。

性质^[1][2]

常温下，(-)-棉子素易溶于乙醇、丙酮、三氯甲烷等有机溶剂，亦溶于油脂，但不溶于水。其中大部分有机溶剂对人体毒性较大，不适于作为药物载体，很难制成注射制剂。(-)-棉子素也难溶于水。因此，与(-)-棉子素用于节育及妇科疾病的制剂相同，(-)-棉子素或左旋醋酸棉子素用于抗肿瘤的制剂也是采用口服固体制剂。

 然而，研究表明，棉子素在大鼠体内的口服生物利用度可达86%左右，在小鼠体内的口服生物利用度则仅为14.3%左右。(-)-棉子素及左旋醋酸棉子素的口服生物利用度也较低。因此，(-)-棉子素制成口服固体制剂作为抗肿瘤药物并不理想。处于临床试验阶段的左旋棉子素制剂AT‑101是左旋醋酸棉子素的普通速释片剂，为达到有效的血药浓度，设计的人体每日使用剂量已高达20mg～80mg。

此外，棉子素在高温、高湿等条件下不稳定，40℃下放置10天即会出现显著的减少；与水分接触时稳定性会降低，高湿环境下棉子素含量会快速下降。因此(-)-棉子素及左旋醋酸棉子素的制剂需要尽可能控制和降低水分含量或与水隔绝，才能保证其稳定性。虽然片剂水分含量低于液体制剂，但是，由于(-)-棉子素及左旋醋酸棉子素的热不稳定性，在片剂的制备工艺下，如需保持(-)-棉子素及左旋醋酸棉子素的稳定性，制剂中残留的水分仍会较多。

(-)-棉子素

应用^[3]

一种(-)-棉子素及其醋酸盐的注射用冻干乳制剂：

由(-)-棉子素或左旋醋酸棉酚、油酸、甘油、乳化剂、冻干保护剂、注射用油、pH调节剂、抗氧剂和注射用水组成；所述乳化剂为十二烷基磺酸钠、泊洛沙姆、阿拉伯胶、司盘80、卵磷脂、大豆磷脂、乙酸单甘油酯、单硬脂酸甘油酯、胆固醇中的一种或两种；所述冻干保护剂为甘露醇、人血清白蛋白、海藻糖中一种或两种；所述注射用油为注射用大豆油。

所述pH调节剂为氢氧化钠、柠檬酸钠、磷酸钠中的一种；所述抗氧剂为亚硫酸钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚中的一种；所述冻干保护剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（0.2‑3）：1；所述乳化剂用量与(-)-棉子素及其醋酸盐的重量比为（2‑4）：1；所述注射用油用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（800‑2000）：1；所述抗氧剂用量与左旋棉酚及其醋酸盐的重量比为（0.01‑0.04）：1。

主要参考资料

[1] 詹文华, 闫钢, & 邵淑萍. (2008). 左旋棉酚诱导人前列腺癌细胞pc-3和du-145凋亡的效果观察. 山东医药, 48(28), 86-87.

[2] 王素琴, 汤玲君, & 王艳. (2012). 反相高效液相色谱法拆分醋酸棉酚对映异构体. 广东药学院学报, 28(4), 406-409.

[3] 何晓文. (2013). 棉酚旋光异构体的检测方法及其在大鼠体内、外代谢的初步研究. (Doctoral dissertation, 新疆医科大学).