枸橼酸阿尔维林的制备

背景及概述^[1][2]

易激性肠综合征（IBS）：肠易激综合征是一种原因不明的以腹痛、腹胀、排便习惯改变和大便形状异常的功能性肠病。 流行病学调查发现，它与肠道感染有关。肠易激综合征是一种慢性肠道功能障碍性疾病。

枸橼酸阿尔维林主要成分阿尔维林，阿尔维林是一种具有高度选择性的钙离子通道调节剂，可有效抑制钙离子过多的进入肠壁平滑肌细胞，从而抑制肠蠕动，进而改善稀便或便频的症状，也缓解了肠痉挛引起的腹痛。通过减少结肠节段性收缩运动，减小结肠袋的容量，加快肠内容物推进速度，达到缓解便秘症状的治疗目的。另外，还可以降低外周牵张感受器的敏感性，降低痛阈。IBS患者肠道内的气体是以小气泡的形式潴留，不易排出。枸橼酸阿尔维林中的另一成分二甲基硅油可以减小肠道气泡的表面张力，促使气泡破裂成为游离的气体，从而被消化道吸收或随肠道的蠕动而排出，减轻腹胀症状；且二甲基硅油可以在消化道粘膜表面形成一层保护层，能长时间地阻止气泡的产生。

药理作用^[3]

本品在胃的酸性环境中形成弥散性的保护层覆盖于溃疡面上，阻止胃酸、酶及食物对溃疡的侵袭。本品还可降低胃蛋白酶活性，增加黏蛋白分泌，促进黏膜释放前列腺素，从而保护胃黏膜。另外，本品对幽门螺杆菌具有杀灭作用，因而可促进胃炎的愈合。

适应症^[3]

各种原因所致的胃、肠功能紊乱，肠易激综合征。

药代动力学^[4]

本品口服吸收后在体内迅速被代谢，其代谢物有4种，其中对平滑肌产生抑制作用的主要为种代谢产物，其作用强度为本品原形的数倍。口服本品6O～120 rag，0 5～l h血药浓度达峰值，峰值浓度为9.7±0.8 g／m1.血浆半衰期为0.8±0 l h。主要随尿以结合形态排出。

禁忌^[3]

患者对枸橼酸阿尔维林或药物中其他成分过敏者禁止使用。妊娠头3个月慎用。

药物相互作用^[3]

三环类抗抑郁药及类似药、普鲁卡因胺或衍生物、组胺H₁受体拮抗药可加强本药的作用。全身性胆碱能药物可降低本药的作用。

制备^[2]

苯丙醇经溴代得1- 溴-3- 苯基丙烷( 3) 后，与乙胺反应得到N- 苯丙基乙胺( 4)，4 在氢氧化钠和溴化四乙铵催化下，与3 再反应得到N- 乙基-N-(3- 苯丙基) 苯丙胺( 即阿尔维林，5)，再与柠檬酸成盐得到解痉药枸橼酸阿尔维林，总收率约58％。

步骤1：1- 溴-3- 苯基丙烷(3)

将水(50 ml) 和浓硫酸(35 ml，0.65 mol) 加至烧瓶中，室温依次加入2(34 g，0.25 mol) 和溴化钠(38.5 g，0.37 mol)，加热回流反应4 h。冷至室温，分出有机层，水层用乙酸乙酯(50 ml×2) 萃取。合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液(100 ml×4)和水(100 ml×3) 洗涤，经无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得橘红色液体3( 40.1 g，81％ )，无需纯化，直接用于下步反应。

步骤2：N- 乙基苯丙胺(4)

将65％乙胺溶液(100 ml，1.2 mol) 加至烧瓶中，冰水浴冷却至0 ℃，缓慢滴加如上所得3( 10.2 g，0.051 mol)，冰水浴中反应4 h 后室温反应6 h。加入水(50 ml) 搅拌20 min，冷却至室温，分液，水层用二氯甲烷(50 ml×3) 萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥后抽滤，滤液减压蒸除溶剂，得棕黄色液体4(8.2 g，97.7％ )，无需纯化，直接用于下步反应。

步骤3：N- 乙基-N-(3- 苯丙基) 苯丙胺(阿尔维林，5)

将40 ％ 氢氧化钠溶液( 30 ml) 加至烧瓶中，搅拌下加入3(9.9 g，50 mmol)、4(8.2 g，50.3 mmol) 和溴化四乙铵(0.2 g，1.6 mmol)，加热至90 ℃反应4 d。冷却至室温，分液，水层用乙酸乙酯(30 ml×2) 萃取，合并有机层，用水洗至pH 8左右，经无水硫酸钠干燥后抽滤，滤液减压蒸除溶剂，剩余物继续减压蒸馏，收集200 ～ 220 ℃ /2 kPa的馏分，得淡黄色液体5(10.6 g，75.4％ )。纯度99.6％ [HPLC 归一化法：色谱柱 C18 柱；流动相0.01 mol/L 十二烷基磺酸钠溶液- 乙腈( 用磷酸调至pH 3.0)(40 ∶ 60)；检测波长 254 nm ；柱温 40 ℃；流速 1.5 ml/min]。

步骤4：枸橼酸阿尔维林(1)

将5(10 g，35.6 mmol)、枸橼酸(6.9 g，36.0 mmol)和无水乙醇(150 ml) 加至250 ml 烧瓶中，加热回流20 min，冷却至0 ℃静置0.5 h，过滤，用无水乙醇重结晶，得白色固体1( 15.9 g，97％ )，mp102 ～106 ℃ [ 文献(英国药典2009 年版)：104 ℃ ]。纯度99.5％。

主要参考资料

[1] 枸橼酸阿尔维林的合成工艺研究

[2] 枸橼酸阿尔维林的合成

[3] 新编临床药物学

[4] 枸橼酸阿尔维林胶囊说明书