4，6-二氯 -2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的应用与合成

背景及概述

替卡格雷(ticagrelor)是美国阿斯利康公司研发的新型抗凝血药，2010年12月获欧盟批准，2011年7月在美国上市。2-丙硫基-4，6-二氯-5-氨基嘧啶(1)是替卡格雷的重要中间体。

制备

通常用硫代巴比妥酸为原料，经烷基化、硝化(浓硝酸、发烟硝酸或混酸)制得2-丙硫基-4，6-二羟基-5-硝基嘧啶，再经三氯氧磷氯代、还原制得4，6-二氯 -2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶[1]，但存在以下问题：①烷基化所用碘丙烷成本较高；②硝化反应操作存在安全风险，对设备要求较高；③氯代时需用毒性较大的三氯氧磷，造成环境污染。本研究进行了工艺改进，合成路线见图1。

图1 4，6-二氯 -2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的合成路线

实验操作：

硫代巴比妥酸钠(2)

将丙二酸二乙酯(30.3ml，0.2mol)、硫脲(15.2g，0.2mol)和甲醇(20ml)加至250ml反应瓶中，搅拌加热回流，76~78℃滴加新制0.45g/ml甲醇钠(30ml，0.25 mol)，约45 min 滴完。继续回流反应4h。冷却至20~25℃，搅拌1h后过滤，滤饼用甲醇(10mlx3)洗涤，烘干，得白色粉末状固体2(31.0g)，mp307~310℃(文献[1]:300℃)，直接用于下步反应。

2-丙硫基-4，6-二羟基嘧啶(3)

250ml反应瓶中加入如上所得2、水(100ml)和甲醇(50ml)，搅拌下加入碘化四丁铵(5.5 g，0.015mol)。20~25℃滴加溴丙烷(23.3g，0.19 mol)，约15 min滴完。同温搅拌15 min。滴加饱和氢氧化钠溶液(25ml，0.34mol)，约30min滴完。氮气保护下于20~25℃搅拌22~24h加4mol/L盐酸调至pH3~4，析出固体。过滤，滤饼依次用水(10mlx3)和甲醇(10ml*3)洗涤，烘干，得白色粉末状固体3(31.0g，以丙二酸二乙酯计收率83.3%)。

2-丙硫基-4，6-二羟基-5-硝基嘧啶(4)

将3(200g，0.108mol)溶于冰乙酸(100ml)得到混合溶液a，30%硝酸(33ml，0.143mol)为溶液b。将a、b分别从管式反应器的两端通入，反应温度63~65℃，停留时间50s，收集反应液，20~25℃搅拌2h，过滤，滤饼用水(10mlx3)洗涤，烘干，得黄色粉末状固体 4。回收酸液中取 75 ml加入3(20.0g，0.108mol)的乙酐(28ml)溶液得到混合溶液a，其余酸液中加入浓硝酸(6.435 ml，0.093 mol)得溶液b，重复套用两次，平均收率为92.0%，mp196~198℃。

2-丙硫基-4，6-二氯-5-硝基嘧啶(5)

250ml反应瓶中加入4(5g，21.6 mmol)、三苯氧膦(6g，21.6mmol)和甲苯(100ml)，搅拌下加热回流。112~115℃滴加BTC(6.4g，21.6mmol)的甲苯(20ml)溶液，约1h滴完。继续回流反应20min。停止加热，减压除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(100ml)，用水(30mlx3)洗涤。减压除去溶剂，剩余物经柱色谱[流动相:石油醚-二氯甲烷(20∶1)]分离，得黄色油状液体5(5.2g，90%)。

4，6-二氯 -2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶(1)

将5(5g，18.7mmol)悬浮于乙醇(50ml)中，加入5%Pd/C(0.5g)，常压搅拌下通入氢气，于40~42℃反应8h，过滤，滤饼用少量乙醇多次洗涤，合并滤液及洗液，减压除去溶剂，得黄色油状液体1(4.3 g，97%)。纯度98.77%。 

参考文献

[1] Patent: US2011/71290 A1, 2011 ;