1-溴-2，4-二氟苯合成工艺的研究

背景及概述

1-溴-2，4-二氟苯是抗真菌药氟康唑的关键中间体，亦是一重要的有机试剂。本品为透明无色至棕色液体，储存条件为2-8ºC。

制备

按文献报道[1]，适应于工业化生产的制备方法主要有两种：2，4-二氟苯胺经重氮化，Sandmeyer反应制备；用间苯二胺为原料经Schiemann反应，然后溴化制备。前述方法2，4-二氟苯胺为起始物料，生产成本较高。我们选择后述方法制备，并对合成工艺进行了优化。反应路线如下：

图1 1-溴-2，4-二氟苯的合成反应式

实验过程

间二氟苯的合成

将2(26g，0.24mol)和50%氟硼酸(161g，0.917mol)投入到500ml三口瓶中，在冰盐水(-5℃~0℃)冷却，剧烈搅拌下同时滴加亚硝酸钠(35g，0.51mol)溶于50ml水制成的溶液和浓盐酸(206ml)，加毕再反应40min，抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤两次，乙醚洗涤1次，干燥，得黄色晶体3(65g)。将所得固体装入带蒸馏装置的500ml烧瓶中，用电热套加热分解，收集馏出液，用5%氢氧化钠洗涤1次，水洗2次后，无水氯化钙干燥，蒸馏，收集81℃~83℃馏分，得无色液体4间二氟苯(13.7g50%)，GC分析纯度>99%。

1-溴-2，4-二氟苯的合成

将以上制得的中间体4(175g，1.535mol)与还原铁粉2g投入500ml三口瓶中，在搅拌下于20℃~25℃滴加溴(256g，16mol)，滴加速度控制在冷凝器中无明显溴逸出为宜，滴加完后继续搅拌4小时。加入焦亚硫酸钠12g与水形成的溶液，搅拌至无色，除去未反应的溴。分出有机层，用 10% NaOH100ml洗涤1次，再用2x100ml水洗涤两次。无水 CaCl2干燥，用高效分馏柱分馏，先收集147℃前馏分，GC分析，间二氟苯59%，1-溴-2，4-二氟苯41%，后收集147℃~149℃馏分得目标产物1-溴-2，4-二氟苯，GC分析，纯度>98%。147℃前馏分可套用，继续溴化，最终得1-溴-2，4-二氟苯(273g，80%)。

参考文献

[1] Izvestiya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskaya, , p. 71,73; engl. Ausg. S. 64, 66