4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮的制备

背景及概述

沙班类药物是新一代抑制血栓形成的药物，主要用于防治静脉血栓形成、肺栓塞、预防心房颤动引起的全身性栓塞等急、重性心脑血管疾病。利伐沙班是心血管板块的品种，2019年全球销售接近70亿美元国内销售额达到12.2亿元人民币。其中，4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮是利伐沙班的关键中间体，它的成本很大程度上影响了利伐沙班的原料成本。本文简述4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮的制备工艺。

制备

以二乙二醇为原料，加入氧化剂进行氧化环合，在酸催化剂存在下，与对硝基苯胺反应，加入还原体系中，加热回流反应，得到目标产物4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮。其合成路线图如下图所示：

图1 4‑(4‑氨基苯基)吗啡啉‑3‑酮的合成路线图

实验操作：

化合物3的制备

在500ml四口烧瓶中，加入150ml乙腈，13 .80g(0 .13mol)二乙二醇，1 .01g(6.5mmol)TEMPO和20.57g(0.26mol)吡啶，降温至0‑5℃，分批加入37.19g(0.16mol)三氯异氰尿酸，约2h加完，加完后室温反应5h。降温至0‑5℃，加入150ml饱和碳酸氢钠溶液，甲苯提取(50ml x 3)，合并有机层，水洗(50ml x 3)。减压脱溶，得淡棕色液体。减压蒸馏(92‑95℃，5mmHg)，得10.9g无色液体，收率83.6％。

化合物4的制备

在250ml四口烧瓶中，加入40ml DMSO，22 .46g(0 .22mol)化合物3，2 .35g(0.012mol)对甲苯磺酸水合物，以及33.15g(0.24mol)对硝基苯胺，升温至140℃反应10h。降温至70℃，慢慢加入100ml水。开始析出是油状物，加入晶种搅拌过夜慢慢固化。抽滤，无水乙醇重结晶，得灰色固体42.5g，收率86.9％。

化合物1的制备

在250ml四口烧瓶中，加入450ml甲醇，54 .11g(0 .243mol)化合物4，9 .87g(0.037mol)水合三氯化铁，24.5g活性炭，升温至65℃。慢慢滴加76.02g(1.21mol)水合肼(80％)，1h滴完，保温反应2.5h。降温至20℃，抽滤。减压浓缩至1/5体积，降温至0℃搅拌1h。抽滤，甲醇洗涤(20ml x 1)，干燥。得白色固体36.8g，收率78.8％，纯度99.5％。

参考文献

[1] Organic Process Research and Development,2020, vol.24,#11,p.2633?2638