盐酸奥扎格雷的制备

背景及概述^[1][2]

血栓病是人类和动物在存活期间，血管内形成异常的血凝块造成的疾病。 血栓的形成包括许多有关因素，如血管壁、血小板、凝血和溶血、血流和血液粘稠度等。血栓病是由许多不同疾病、不同原因引起的一组并发症。由于各种基础疾病的差异、血栓栓塞部位的不同，血栓病的临床表现也各不相同。

盐酸奥扎格雷为血栓烷(TX)合酶抑制剂，能阻碍前列腺素H2(PGH2)生成血栓烷A2(TXA2)，促使血小板所衍生的PGH2转向内皮细胞，内皮细胞用以合成PGI2，从而改善TXA2与前列腺素PGI2的平衡异常。盐酸奥扎格雷具有抑制血小板的聚集和扩张血管作用。在临床上，以盐酸奥扎格雷为原料制备的奥扎格雷钠主要用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。

奥扎格雷的合成工艺路线有几种，但常用的是将对甲基肉桂酸脂类溴化得到对溴甲基肉桂酸脂类，对溴甲基肉桂酸脂与咪唑反应得到奥扎格雷酯类，水解后得到奥扎格雷，该方法比较成熟，适合工业化生产，但该合成方法存在收率较低等缺陷，因此，研究一种收率较高的合成方法，将能够减少生产成本，降低患者的负担。

药理作用^[2]

盐酸奥扎格雷为血栓素TXA₂合成酶抑制剂，能抑制TXA₂生成，而促进前列环素(PGI₂)的生成，使两者之间的平衡失调得到改善，具有抗血小板聚集和扩张作用，能抑制大脑血管痉挛，增加大脑血流量，改善大脑内微循环障碍和能量代谢异常。因而具有抗血小板聚集和扩张血管作用。动物实验，静脉给药能降低血浆TXA₂水平，对不同诱导剂所致血小板聚集均有抑制作用，对大鼠中脑动脉的脑梗死有预防作用。静脉连续给药，2小时血药浓度达稳态，受试者半衰期最长为1.93小时，停药24小时后，药物全部经尿排出体外。

适应证^[3]

盐酸奥扎格雷适用于治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍。

用法用量^[3]

成人一次40～80mg，一天1～2次，溶于500ml生理盐水或5%葡萄糖注射液中，连续静脉滴注，2周为一疗程。

不良反应^[3]

 (1) 血液：由于有出血倾向，要仔细观察，出现异常立即停止给药。(2) 肝肾：偶有ALT、AST、BUN升高。(3) 消化系统：偶有恶心、呕吐、腹泻、食欲不振、胀满感。(4) 过敏反应：偶有荨麻疹、皮疹等，发生时停止给药。(5) 循环系统：偶有室上性心律失常、血压下降，发现时减量或终止给药。(6) 其 他：偶有头痛、发热、注射部位疼痛、休克及血小板减少等。(7) 严重不良反应可出现出血性脑梗死、硬膜外血肿、颅内出血、消化道出血、皮下出血等。

禁忌^[3]

下列情况者禁用：

1.出血性脑梗死，或大面积脑梗死深度昏迷者禁用。

2.严重心、肺、肝、肾功能不全者禁用。

3.有血液病或有出血倾向者禁用。

4.严重高血压，收缩压超过26.6kPa(200 mmHg)以上者禁用。

5.对本品过敏者禁用。

注意事项^[3]

孕妇及哺乳妇女慎用。

药物相互作用^[3]

避免同含钙液体混合用。

规格^[3]

注射液：2ml：40mg。注射用奥扎格雷钠：20mg；40mg。奥扎格雷钠氯化钠注射液：100ml(奥扎格雷钠80mg与氯化钠0.9g)。奥扎格雷钠葡萄糖注射液：250ml(奥扎格雷钠80mg与葡萄糖12.5g)。

制备^[1]

一种奥扎格雷的制备方法，将对甲基肉桂酸乙酯与NBS反应得到对溴甲基 肉桂酸乙酯；对溴甲基肉桂酸乙酯与咪唑反应得到奥扎格雷乙酯；奥扎格雷乙 酯水解得到奥扎格雷粗品，经复合溶剂精制得到奥扎格雷。合成过程如下：

步骤1：取380g的对甲基肉桂酸乙酯、708gNBS、6.56g偶氮二异丁腈、和1000ml 乙腈，加热回流反应5h，过滤，滤液浓缩，得油状物，用95％乙醇800ml重结晶，干燥，得到对溴甲基肉桂酸乙酯461.3g，熔点43-45℃。收率85.5％。

步骤2：取461.3g的对溴甲基肉桂酸乙酯，122g咪唑，373g无水碳酸钾，3.0g碘化钾和1450ml丙酮混合完全，混合物加热回流15小时，过滤，将滤液浓缩回收有机溶剂至尽，剩余物溶解于乙酸乙酯2600ml中，用水洗涤3次，每次900ml，有机相用MgSO4干燥，过滤，滤液浓缩至有机溶剂至尽，干燥得到固体，用体积比为1∶1乙酸乙酯-石油醚重结晶，浓缩，干燥，得到奥扎格雷乙酯410.2g，熔点88-90℃。收率93.5％。。

步骤3：取奥扎格雷乙酯346.4g，加入浓度为30％氢氧化钠水溶液2700ml，搅拌，55℃反应1.5小时，冷却至室温，水相用乙酸乙酯洗涤(洗涤两次，每次2000ml) 后，用盐酸中和至pH＝5，析出固体，过滤，得到固体，固体再用2700ml甲醇于加热回流下溶解后再加入二氯甲烷2700ml，该溶液缓慢冷却至35℃析晶，过滤，干燥得到奥扎格雷244.8g。收率79.3％，含量99.88％。

主要参考资料

[1]  CN201110455771.6 一种奥扎格雷合成方法 

[2] 医师案头用药参考

[3] 新编临床药物学 

[4] 医院常用药品处方集