盐酸奥扎格雷的制备

发布日期:2022/4/20 13:42:49

背景及概述

奥扎格雷，化学名为(E)－3－［4－(1H－咪唑－1－甲基)苯基］－2－苯丙烯酸，商品名为 Cataclot，是个上市的血栓素合成酶 A 2 (TXA 2 )抑制剂。具有抗血小板聚集和扩张血管作用，能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛。可用于蛛网膜下腔出血手术后血管痉挛及其并发脑缺血症状的改善。于1988年在日本作为抗血栓类药物首次进入市场。原研公司为日本小野药品工业株式会社，上市的盐类有奥扎格雷钠和盐酸奥扎格雷两种，前者治疗急性血栓性脑梗死和脑梗死所伴随的运动障碍；后者具有抗血小板聚集和扩血管作用，可用于蛛网膜下腔出血手术后血管痉挛及其并发脑缺血症状的改善，对于治疗支气管哮喘和心绞痛疗效较好。

制备

奥扎格雷是抗血小板聚集的一类药物，在临床上应用广泛，为了找到低毒性、高收率的方法来合成奥扎格雷以及其盐类，本文对奥扎格雷的合成路线进行了综述，以便为奥扎格雷的合成提供借鉴。现对奥扎格雷的合成综述如下：

盐酸奥扎格雷的合成方法主要有：①以对甲基苯甲醛为原料，经克莱森缩合或经Knoevenagl反应再酯化得到对甲基肉桂酸甲酯或乙酯，经溴代反应得对溴甲基肉桂酸烷基酯，在强碱作用下与咪唑或N-乙酰基咪唑发生N-烷基化反应得到反式对咪唑甲基肉桂酸烷基酯，最后在碱性加热条件下水解得盐酸奥扎格雷，或者对甲基苯甲醛先溴代再进行N-烷基化，最后经过Knoevenagl反应得到盐酸奥扎格雷。该法中使用的缚酸剂氢化钠、1-取代咪唑、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)价格昂贵，同时还有可能使用具有强腐蚀性和毒性的溴素、四氯化碳，对环境不友好，不适于工业化生产；②以对羧甲基苯甲醛为原料，经多步反应制得盐酸奥扎格雷，该方法合成路线长，且需柱色谱分离，操作繁琐不适合工业化生产盐酸奥扎格雷。③以咪哇和4-溴甲基肉桂酸甲酯为原料，在氢化钠和N,N-二甲基甲酰胺作溶剂的条件下，通过缩合、水解、酸化得到目标化合物盐酸奥扎格雷。在这条合成路线中，原料4-溴甲基肉桂酸甲酯价格较高，如果制备，要用对甲基肉桂酸与NBS溴代再酯化，NBS是较贵的溴代试剂。氢化钠和DMF的使用都会使成本增加，且氢化钠危险性高，DMF作为高沸点溶剂很难除去。

合成路线

本研究采用新工艺以价廉易得的对溴甲苯为原料，经自由基反应制得对溴溴苄(4)，对溴溴苄与咪唑反应制得1-(4-溴苄基)-1H咪唑(3)，1-(4-溴苄基)-1H咪唑在羟丙基-α-环糊精以及钯-碳酸钙组成的催化剂系统作用下发生Heck偶联反应，高收率制得奥扎格雷甲酯，奥扎格雷甲酯水解制得盐酸奥扎格雷，其中由1-(4-溴苄基)-1H咪唑制备奥扎格雷甲酯的方法未见文献报道。制备对溴溴苄时，用1，3-二溴-5，5-二甲基海因(DBDMH)代替NBS和溴素，用二氯甲烷代替四氯化碳，引发剂使用过氧化苯甲酰，降低了成本和毒性。在制备1-(4-溴苄基)-1H咪唑时，用研细的碳酸钾粉末增大接触面积，减少反应时间，用丙酮代替氯仿作溶剂，提高收率，降低了毒性。在制备盐酸奥扎格雷时，优化水解条件为奥扎格雷甲酯和碱的投料比(质量和体积比)为1：3，60℃反应1 小时。本法操作简单，步骤较短，各步反应收率较高，总收率为58％。盐酸奥扎格雷的合成路线图如下图：

图1 盐酸奥扎格雷的合成路线图

实验操作

对溴溴苄(4)

在250 ml三颈瓶中加入对溴甲苯、DBDMH、BPO和二氯甲烷，150 W钨灯照射，回流反应6 h，冷却，过滤，滤液减压浓缩，得油状物，用95％乙醇重结晶，得淡黄色晶体对溴溴苄。

1-(4-溴苄基)-1H-咪唑(3)

在100 ml三颈瓶中加入研细的碳酸钾粉末、对溴溴苄、咪唑和丙酮，常温搅拌1 h，TLC[展开剂：石油醚：乙酸乙酯(20：3)]显示反应基本完全，减压蒸出丙酮，所得固体用水洗涤，用乙酸乙酯重结晶，得淡黄色晶体1-(4-溴苄基)-1H-咪唑。

奥扎格雷甲酯(2)

在100 ml三颈瓶中加入1-(4-溴苄基)-1H-咪唑、丙烯酸甲酯(沈阳市华东试剂厂，纯度98％)、碳酸钾、a-HPCD(上海西宝生物科技有限公司，纯度99％)、DMF及蒸馏水。搅拌均匀后加入5％钯-碳酸钙，120℃反应2 h，冷却，过滤，滤液用氯仿(30 ml×3)萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩后用乙酸乙酯：石油醚重结晶，得淡黄色固体奥扎格雷甲酯。

盐酸奥扎格雷(1)

在50 ml三颈瓶中加入奥扎格雷甲酯和30％氢氧化钠溶液，60℃搅拌反应1 h，冷却到室温，用乙酸乙酯(12 mlx2)洗涤，再用6 mol／L盐酸调至pH 5，析出固体，过滤，用二氯甲烷重结晶，得到白色粉末盐酸奥扎格雷。

结论

以价廉易得的对溴甲苯为原料，经自由基反应制得对溴溴苄(4)，对溴溴苄与咪唑反应制得1-(4-溴苄基)-1H咪唑(3)，1-(4-溴苄基)-1H咪唑在羟丙基-α-环糊精以及钯-碳酸钙组成的催化剂系统作用下发生Heck偶联反应，高收率制得奥扎格雷甲酯，奥扎格雷甲酯水解制得盐酸奥扎格雷，适合工业化生产。整条路线具有原料便宜易得，反应条件温和，操作简单，反应步骤少，所用试剂毒性低，对环境污染小等优点，适合于大规模的工业化生产。